一种左乙拉西坦杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种左乙拉西坦杂质及其制备方法，该杂质结构如式I所示，其制备方法以化合物2‑(2‑吡咯烷酮‑1‑基)丁酸为起始原料，与氯化剂反应，得到2‑(2‑吡咯烷酮‑1‑基)丁酰氯，再在碱作用下，在有机溶剂中与4‑氨基丁酸甲酯盐酸盐缩合制得式I化合物。

An Impurity of Levetiracetam and Its Preparation Method

【技术实现步骤摘要】
一种左乙拉西坦杂质及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种左乙拉西坦杂质及其制备方法。专利技术背景左乙拉西坦(英文名Levetiracetam)，化学名为(S)-2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酰胺，其结构式如下：左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的一种高效的、毒副作用小的广谱抗癫痫药，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫。2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸甲酯是左乙拉西坦的重要中间体，结构式如下所示：该中间体存在的质杂对左乙拉西坦的质量控制具有重要的影响，因此识别该中间体的杂质以及定向合成相关杂质，通过建立相关杂质的分析方法，对左乙拉西坦原料药的质量控制有重要意义。
技术实现思路
本专利技术人在研究左乙拉西坦中间体2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸甲酯工艺过程中发现了一种新的杂质，化学名为4-(2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酰胺基)丁酸甲酯，其结构如式I所示：另一方面提供了一种操作简便，成本低廉的合成4-(2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酰胺基)丁酸甲酯的方法，该方法包括以下步骤：a)以化合物2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸为起始原料，在无溶剂条件下或有机溶剂中，与氯化剂反应，制得式II化合物；b)化合物II在碱作用下，在有机溶剂中与4-氨基丁酸甲酯盐酸盐缩合得到式I所示的化合物，合成路线如下所示：其中，步骤a)中的溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳中的一种；步骤a)所述的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯或磺酰氯；步骤a)中的溶剂用量与2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸的质量比为0:1～20:1，优选为0:1～5:1；氯化剂用量与2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸的摩尔比为1:1～3:1，优选为1.1:1～1.5:1；反应温度为0～90℃。步骤b)中的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳中的一种或其混合溶剂；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙胺；有机溶剂用量与式II化合物的质量比为5.0:1～30:1，优选为8:1～15:1；所述的碱用量与式II化合物的摩尔比为2:1～5:1，优选为2.5:1～3.5:1；4-氨基丁酸甲酯盐酸盐与式II化合物的摩尔比为1:1～2:1，优选为1.2:1～1.5:1；反应温度为0～70℃。本专利技术提供的结构式I所示的杂质，为合成2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸甲酯的主要工艺杂质，较难精制去除，对左乙拉西坦的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，因此定向合成杂质，通过建立该杂质的分析方法，对左乙拉西坦原料药的质量控制有重要意义。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步阐述，但是这些实例不对本专利技术构成任何限制。实施例1：2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酰氯(式II化合物)的合成：向500mL的三口瓶中，依次加入17.2g(0.10mol)2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸，100g的二氯甲烷，搅拌溶清，滴加15.2g(0.12mol)草酰氯，保温20～40℃，反应4h。蒸干溶剂，100mL二氯甲烷帯蒸一次，真空抽干得式II化合物，收率99％。实施例2：2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酰氯(式II化合物)的合成：向100mL的三口瓶中，依次加入17.2g(0.10mol)2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸，17.9g(0.15mol)二氯亚砜，升温至90℃回流反应4h。降温后蒸干，加100mL二氯甲烷帯蒸一次，真空抽干得式II化合物，收率98％。实施例3：4-(2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酰胺基)丁酸甲酯(式I左乙拉西坦杂质)的合成：向500mL的三口瓶中，依次加入15.4g(0.10mol)4-氨基丁酸甲酯盐酸盐，150g的二氯甲烷，加入34.5g(0.25mol)碳酸钾，搅拌10分钟，滴加22.7g(0.12mol)式II化合物的50mL二氯甲烷溶液，搅拌反应4h。蒸干溶剂，柱层析分离主产物，即可得式I左乙拉西坦杂质，淡黄色液体18.9g，HPLC纯度：98％，收率70％。1HNMR(CDCl3)δ0.80(t,3H),1.58-1.97(m,6H),2.24-2.35(m,4H),3.17-3.43(m,4H),3.59(t,3H),4.34(t,1H),6.81(bs,1H)；13CNMR(CDCl3)δ10.5,18.1,21.3,24.5,31.1,31.3,38.6,43.9,51.6,56.5,170.1,173.6,175.9.MS-ESI(m/z):[M+H]+271.3.实施例4：4-(2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酰胺基)丁酸甲酯(式I左乙拉西坦杂质)的合成：向500mL的三口瓶中，依次加入15.4g(0.10mol)4-氨基丁酸甲酯盐酸盐，150g的甲苯，加入30.4g(0.30mol)三乙胺，搅拌10分钟，滴加28.4g(0.15mol)式II化合物的50mL甲苯溶液，搅拌反应4h。蒸干溶剂，柱层析分离主产物，即可得式I左乙拉西坦杂质，淡黄色液体19.2g，HPLC纯度：96％，收率71％。1HNMR(CDCl3)δ0.80(t,3H),1.58-1.97(m,6H),2.24-2.35(m,4H),3.17-3.43(m,4H),3.59(t,3H),4.34(t,1H),6.81(bs,1H)；13CNMR(CDCl3)δ10.5,18.1,21.3,24.5,31.1,31.3,38.6,43.9,51.6,56.5,170.1,173.6,175.9.MS-ESI(m/z):[M+H]+271.3.实施例5：4-(2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酰胺基)丁酸甲酯(式I左乙拉西坦杂质)的合成：向500mL的三口瓶中，依次加入15.4g(0.10mol)4-氨基丁酸甲酯盐酸盐，180g的二氯甲烷，加入32.3g(0.25mol)二异丙基乙胺，搅拌10分钟，滴加24.6g(0.13mol)式II化合物的50mL二氯甲烷溶液，搅拌反应4h。蒸干溶剂，柱层析分离主产物，即可得式I左乙拉西坦杂质，淡黄色液体21.9g，HPLC纯度：97％，收率81％。1HNMR(CDCl3)δ0.80(t,3H),1.58-1.97(m,6H),2.24-2.35(m,4H),3.17-3.43(m,4H),3.59(t,3H),4.34(t,1H),6.81(bs,1H)；13CNMR(CDCl3)δ10.5,18.1,21.3,24.5,31.1,31.3,38.6,43.9,51.6,56.5,170.1,173.6,175.9.MS-ESI(m/z):[M+H]+271.3.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其结构如式I所示：2.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，该方法包括以下步骤：a)以化合物2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸为起始原料，在无溶剂条件下或有机溶剂中，与氯化剂反应，制得式II化合物；b)化合物II在碱作用下，在有机溶剂中与4-氨基丁酸甲酯盐酸盐缩合得到式I所示的化合物，合成路线如下所示：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳中的一种。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯或磺酰氯。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中的溶剂用量与2-(2-吡咯烷酮-1-基)丁酸的质量比为0:1～20:1，优选为0:1～5:1；氯化剂用量与2-(2-吡咯...

【专利技术属性】
技术研发人员：李敏勇，郑晨光，朱元勋，王鹏，
申请(专利权)人：浙江华海致诚药业有限公司，浙江华海药业股份有限公司，浙江华海天诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33