用于金刚烷类药物缓释的胃驻留系统技术方案

本发明专利技术提供胃驻留系统，其用于施用金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，例如美金刚或其药学上可接受的盐，还提供制备和使用这类系统的方法。所述系统提供药物的延长释放，降低必须施用于患者的药物的使用频率。所述胃驻留系统或胃驻留系统部件，例如胃驻留系统的区段或细长构件，可以具有调节释放速率的薄膜，其提供存在于该胃驻留系统中的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的释放的良好控制。所述薄膜的一些实施方案可提供对金刚烷类药物或其药学上可接受的盐在暴露于乙醇时的突释的抵抗性。

Gastric Residence System for Sustained Release of Adamantane Drugs

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于金刚烷类药物缓释的胃驻留系统相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月30日提交的美国临时专利申请号62/402,947、2017年4月26日提交的美国临时专利申请号62/490,466和2017年6月9日提交的美国临时专利申请号62/517,718的优先权权益。这些申请的全部内容作为引用并入本文作为参考。专利
本专利技术涉及保留在胃中延长的时间期限以缓释金刚烷类药物的系统及其使用方法。专利技术背景药物美金刚用于治疗阿尔茨海默病，并且典型地每天施用一次或两次。鉴于与阿尔茨海默病相关的认知下降和具有阿尔茨海默病的患者的护理人员的沉重负担，需要一种剂型，其可以较不频繁地施用，例如每三天一次，每周一次等，以减少错过剂量的风险。胃驻留系统是用于治疗剂的递送系统，其在胃中保留一段时间期限，例如数天或一周或两周，在此期间药物或其他活性剂可从系统洗脱以在胃肠道中吸收。这类系统的实例描述于国际专利申请号WO2015/191920和WO2015/191925以及美国专利申请号62/245,789、62/264,795、62/245,797、62/264,799、62/264,806、62/264,811、62/342,798和62/342,815中。胃驻留系统可以避免每天服用几次药物的需要，并且对于具有认知障碍的患者和那些患者的看护者而言可具有巨大的实用性。胃驻留系统被设计成施用于患者的胃，典型地以胶囊的形式，其被吞咽或通过可选的施用方法(例如，管饲或胃管)导入胃中。当胶囊在胃中溶解时，系统膨胀或展开至保留在胃中的尺寸并且在期望的停留期(例如3天、7天或两周)中阻止通过幽门括约肌。这需要在期望的停留期内的机械稳定性。胃驻留系统的部分可包含与一种或多种活性剂或药物混合的载体材料。在载体材料/活性剂暴露于胃环境时，该系统在胃中停留期间释放所述活性剂。这些活性剂优选以最小的突释释放。必须谨慎地选择用于活性剂的载体材料，以提供期望的释放特性。当驻留在胃中时，该系统不应干扰食物或其他胃内容物的正常通过。该系统应在期望的停留时间结束时从胃中排出并且易于从患者体内消除。如果系统过早地从胃进入小肠，其不应引起肠梗阻，并且应当再次易于从患者体内消除。这些特征需要谨慎选择构建系统的各种材料以及系统的尺寸和布置。本专利技术描述了用于施用药物美金刚和类似药物的胃驻留系统的设计和制造的进步。与速释制剂提供的释放相比，所述胃驻留系统随时间还提供更恒定的药物释放，这减少了药物的血清血浆水平的波动。专利技术概述本专利技术提供用于金刚烷类药物、包括美金刚的缓释或金刚烷的药学上可接受的盐类药物、例如美金刚的药学上可接受的盐的缓释的胃驻留系统。在本文公开的任意实施方案中，涉及的活性剂或其盐可以指金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，例如美金刚；金刚烷胺；adapromine；nitromemantine；金刚乙胺；布罗曼坦(bromantane)；曲金刚胺；或奈拉美生(neramexane)；或美金刚、金刚烷胺、adapromine、nitromemantine、金刚乙胺、布罗曼坦、曲金刚胺或奈拉美生的药学上可接受的盐。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，胃驻留系统可以包含至少一个具有控制释放速率的聚合物膜或被控制释放速率的聚合物膜覆盖的区段。在本文所述的任意实施方案中，本专利技术提供胃驻留系统，其提供延长释放的药物剂型。该胃驻留系统可以包含治疗有效量的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，例如美金刚或美金刚的药学上可接受的盐，以及适合于提供药物或其盐在水性环境中延长释放的组件。该胃驻留系统可以具有以下溶出特性，其特征在于在水性环境中最初24小时期间，存在于所述系统中的药物的初始量的约10％-20％的溶出率。该胃驻留系统可以具有溶出特性，其特征在于在水性环境中最初48小时期间，存在于所述系统中的药物的初始量的约20％-40％的溶出率。所述胃驻留系统在水性环境中每天可以洗脱约20mg至约36mg的金刚烷类药物、金刚烷类药物的药学上可接受的盐、美金刚或美金刚的药学上可接受的盐。所述胃驻留系统在水性环境中的前两天期间每天可以洗脱约20mg至约36mg的金刚烷类药物、金刚烷类药物的药学上可接受的盐、美金刚或美金刚的药学上可接受的盐。所述胃驻留系统在水性环境中的前三天期间每天可以洗脱约20mg至约36mg的金刚烷类药物、金刚烷类药物的药学上可接受的盐、美金刚或美金刚的药学上可接受的盐。所述胃驻留系统在水性环境中的前4天期间每天可以洗脱约20mg至约36mg的金刚烷类药物、金刚烷类药物的药学上可接受的盐、美金刚或美金刚的药学上可接受的盐。在本文所述的任意实施方案中，所述胃驻留系统在水性环境中在24小时到72小时之间的期间每24小时期限可以洗脱约20mg至约36mg的金刚烷类药物、金刚烷类药物的药学上可接受的盐、美金刚或美金刚的药学上可接受的盐。所述胃驻留系统在水性环境中在24小时到96小时之间的期间每24小时期限可以洗脱约20mg至约36mg的金刚烷类药物、金刚烷类药物的药学上可接受的盐、美金刚或美金刚的药学上可接受的盐。所述胃驻留系统在水性环境中在48小时到96小时之间的期间每24小时期限可以洗脱约20mg至约36mg的金刚烷类药物、金刚烷类药物的药学上可接受的盐、美金刚或美金刚的药学上可接受的盐。所述水性环境可以是人类患者的胃。水性环境可以是哺乳动物的胃。水性环境可以是猪、狗或猫的胃。水性环境可以是模拟胃液。水性环境可以是禁食态模拟胃液。水性环境可以是进食态模拟胃液。水性环境可以是0.1NHCl。在本文所述的任意实施方案中，当施用于人类患者时，如本文所公开的胃驻留系统可以具有约4天或至少约4天的胃驻留时间。在一些实施方案中，当施用于人类患者时，如本文所公开的胃驻留系统可以具有约4天到约8天的胃驻留期限。在一些实施方案中，当施用于人类患者时如本文所公开的胃驻留系统可以具有约4天到约10天的胃驻留期限。在一些实施方案中，当施用于人类患者时，如本文所公开的胃驻留系统可以具有约7天或至少约7天的胃驻留期限。在一些实施方案中，当施用于人类患者时，如本文所公开的胃驻留系统可以具有约7天到约10天的胃驻留期限。在本文所述的胃驻留系统的任意实施方案中，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐在40％乙醇/60％0.1NHCl水溶液中的释放与在0.1NHCl中相同时间期限内的释放相比增加不超过约40％；或在40％乙醇/60％模拟胃液中的释放与在模拟胃液中相同时间期限内的释放相比增加不超过约40％；或在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液中的释放与在禁食态模拟胃液中相同时间期限内的释放相比增加不超过约40％；或在40％乙醇/60％进食态模拟胃液中的释放与在进食态模拟胃液中相同时间期限内的释放相比增加不超过约40％。所述时间期限可以为约15分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟。本文所述的胃驻留系统可以包含金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，其与适合于提供药物或其盐的延长释放的成分共混。适合于提供药物或其盐的延长释放的成分可以包括载体聚合物和至少一种另外的赋形剂。在一些实施方案中，本专利技术提供胃驻留系统，其包含治疗有效量的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，其中该胃驻留系统的特征在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.胃驻留系统，包含治疗有效量的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，其中：该胃驻留系统具有压紧的构型和未压紧的构型，该胃驻留系统包含多个细长构件，其连接至中心弹性体，其中至少一个细长构件包含：载体聚合物，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，和涂覆在所述至少一个细长构件上的调节释放速率的聚合物薄膜；其中该胃驻留系统被配置，以便在指定的胃驻留期限内释放金刚烷类药物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.30 US 62/402,947;2017.04.26 US 62/490,466;1.胃驻留系统，包含治疗有效量的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，其中：该胃驻留系统具有压紧的构型和未压紧的构型，该胃驻留系统包含多个细长构件，其连接至中心弹性体，其中至少一个细长构件包含：载体聚合物，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐，和涂覆在所述至少一个细长构件上的调节释放速率的聚合物薄膜；其中该胃驻留系统被配置，以便在指定的胃驻留期限内释放金刚烷类药物或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的胃驻留系统，其中所述细长构件通过连接物连接至中心弹性体，其中所述连接物被配置以便在指定的胃驻留期限后减弱或降解，从而允许所述胃驻留系统通过幽门。3.权利要求1的胃驻留系统，其中至少一个细长构件包含通过连接物连接的至少两个区段，其中所述连接物被配置以便在指定的胃驻留期限后减弱或降解，从而允许所述胃驻留系统通过幽门。4.权利要求1-3任一项的胃驻留系统，其中金刚烷类药物或其药学上可接受的盐选自美金刚；金刚烷胺；adapromine；nitromemantine；金刚乙胺；布罗曼坦；曲金刚胺；奈拉美生；和美金刚、金刚烷胺、adapromine、nitromemantine、金刚乙胺、布罗曼坦、曲金刚胺和奈拉美生中的任意一种的药学上可接受的盐。5.权利要求1-3任一项的胃驻留系统，其中金刚烷类药物或其药学上可接受的盐选自美金刚；和美金刚的药学上可接受的盐。6.权利要求1-3任一项的胃驻留系统，其中调节释放速率的聚合物薄膜包含一种或多种聚酯材料。7.权利要求6的胃驻留系统，其中聚合物薄膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：-R1-O-C(＝O)-其中R1选自C1-C12亚烷基、包含2-12个碳原子的醚和包含3-12个碳原子的聚醚。8.权利要求7的胃驻留系统，其中聚合物薄膜包含聚己内酯。9.权利要求7的胃驻留系统，其中聚合物薄膜还包含致孔剂。10.权利要求9的胃驻留系统，其中所述致孔剂选自聚维酮、交联聚维酮和聚氧乙烯蓖麻油。11.权利要求1-5任一项的胃驻留系统，其中调节释放速率的聚合物薄膜包含一种或多种聚酯材料。12.权利要求11的胃驻留系统，其中聚合物薄膜包含具有如下形式的重复单元的聚酯：-R1-O-C(＝O)-其中R1选自C1-C12亚烷基、包含2-12个碳原子的醚和包含3-12个碳原子的聚醚。13.权利要求12的胃驻留系统，其中聚合物薄膜包含聚己内酯或聚二噁烷酮。14.权利要求13的胃驻留系统，其中聚合物薄膜包含约10,000-约150,000Mn的聚己内酯。15.权利要求13的胃驻留系统，其中聚合物薄膜包含约80,000Mn-约110,000Mn的聚己内酯。16.权利要求13的胃驻留系统，其中聚合物薄膜包含约90,000Mn的聚己内酯。17.权利要求13的胃驻留系统，其中聚合物薄膜包含具有约1.5dL/g到约2.1dL/g的特性粘度的聚己内酯。18.权利要求1-17任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物薄膜还包含致孔剂。19.权利要求18的胃驻留系统，其中所述致孔剂包含水溶性聚合物、水溶性小分子、有机盐或有机盐。20.权利要求18或权利要求19的胃驻留系统，其中致孔剂占薄膜重量的约5％-约30％。21.权利要求18-20任一项的胃驻留系统，其中所述致孔剂选自碱金属盐、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、苯甲酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硝酸钾、碱土金属盐、氯化钙、硝酸钙、过渡金属盐、三氯化铁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化铜、糖例如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、己醛糖、阿卓糖、塔罗糖、乳糖、纤维素、单糖、二糖、水溶性多糖、山梨醇、甘露醇、有机脂族和芳族油、二元醇和多元醇、多元醇、聚(亚烷基二醇)、聚乙二醇、亚烷基二醇、聚(a,m)亚烷基二醇酯、亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性聚合物材料、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)、KolliphorRH40、聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇(PEG)、Soluplus(聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)、交联聚维酮、Eudragits(E,RS,RL)、聚(甲基乙烯基醚-alt-马来酸酐)、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚葡萄糖、聚丙烯酸、藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、交联聚丙烯酸(卡波普)、交联PVP(交聚维酮)、交联纤维素(交联羧甲基纤维素)、硅酸钙、黄原胶和胶凝糖。22.权利要求18-20任一项的胃驻留系统，其中所述致孔剂选自聚维酮、交联聚维酮和聚氧乙烯蓖麻油。23.权利要求1-22任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物薄膜还包含增塑剂。24.权利要求23的胃驻留系统，其中所述增塑剂包含柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG、泊洛沙姆、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯。25.权利要求23或权利要求24的胃驻留系统，其中增塑剂占薄膜重量的约5％-约30％。26.权利要求1-25任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物薄膜还包含抗粘剂。27.权利要求26的胃驻留系统，其中所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉和单硬脂酸甘油酯。28.权利要求1-27任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚内酯。29.权利要求28的胃驻留系统，其中所述聚内酯包含聚己内酯。30.权利要求29的胃驻留系统，其中聚己内酯具有约60,000-约100,000的平均Mn。31.权利要求29的胃驻留系统，其中聚己内酯具有约75,000-约85,000的平均Mn。32.权利要求29的胃驻留系统，其中聚己内酯具有约80,000的平均Mn。33.权利要求1-32任一项的胃驻留系统，其中所述细长构件还包含至少一种赋形剂。34.权利要求33的胃驻留系统，其中所述至少一种赋形剂包含聚亚烷基二醇。35.权利要求34的胃驻留系统，其中聚亚烷基二醇选自聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)以及PEG和PPG的嵌段共聚物。36.权利要求34的胃驻留系统，其中聚亚烷基二醇包含PEG和PPG的嵌段共聚物。37.权利要求34的胃驻留系统，其中PEG和PPG的嵌段共聚物包含H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z约为101，且y约为56。38.权利要求1-37任一项的胃驻留系统，其中所述细长构件还包含抗氧化剂。39.权利要求1-38任一项的胃驻留系统，其中所述细长构件还包含二氧化硅。40.权利要求1-39任一项的胃驻留系统，其中所述中心弹性体包含硅酮橡胶。41.权利要求1-40任一项的胃驻留系统，其中所述多个细长构件包含至少三个细长构件。42.权利要求1-40任一项的胃驻留系统，其中所述多个细长构件为六个细长构件。43.权利要求1-42任一项的胃驻留系统，其中当施用于人类患者时，该系统具有约4天到约8天的胃驻留期限。44.权利要求1-42任一项的胃驻留系统，其中当施用于人类患者时，该系统具有约7天到约10天的胃驻留期限。45.权利要求1-44任一项的胃驻留系统，其中该系统具有如下特征的溶出特性：在水性环境中的初始24小时期间，存在于所述系统中的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的初始量的约10％-20％溶出。46.权利要求1-44任一项的胃驻留系统，其中该系统具有如下特征的溶出特性：在水性环境中的初始48小时期间，存在于所述系统中的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的初始量的约20％-40％溶出。47.权利要求1-44任一项的胃驻留系统，其中该系统被配置以便在水性环境中的前2天期间每天洗脱约20mg至约36mg的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐。48.权利要求45-47任一项的胃驻留系统，其中金刚烷类药物或其药学上可接受的盐为美金刚或美金刚的药学上可接受的盐。49.权利要求45-48任一项的胃驻留系统，其中所述水性环境为哺乳动物的胃。50.权利要求45-48任一项的胃驻留系统，其中所述水性环境为人类患者胃。51.权利要求45-48任一项的胃驻留系统，其中所述水性环境为模拟胃液、禁食态模拟胃液或进食态模拟胃液。52.权利要求1-51任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统被配置以便提供具有如下特征的人体内血浆特征：将单个胃驻留系统施用于人类患者后，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的tmax约25小时±15小时；或其中该胃驻留系统被配置以便提供具有如下特征的人体内血浆特征：对人类患者施用单个胃驻留系统后，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的Cmax/D约1ng/mL/mg±0.5ng/mL/mg，其中D为以毫克计的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐在胃驻留系统中的总质量；或其该胃驻留系统被配置以便提供具有如下特征的人体内血浆特征：对人类患者施用单个胃驻留系统后，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的Cmax/D’约1ng/mL/mg±0.5ng/mL/mg，其中D’为在胃中停留期间从胃驻留系统中释放的药物的总质量；或其中该胃驻留系统被配置以便提供具有如下特征的人体内血浆特征：将单个胃驻留系统施用于人类患者后，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐0-72小时的AUC/D为约55小时-ng/mL/mg±25小时-ng/mL/mg；或其中该胃驻留系统被配置以便提供具有如下特征的人体内血浆特征：将单个胃驻留系统施用于人类患者后，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐0-72小时的AUC/D’为约55小时-ng/mL/mg±25小时-ng/mL/mg；或其中该胃驻留系统被配置以便提供具有如下特征的人体内血浆特征：将单个胃驻留系统施用于人类患者后，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的Cmax约30ng/mL±15ng/mL；或其中该胃驻留系统被配置以便提供具有如下特征的人体内血浆特征：将单个胃驻留系统施用于人类患者后，金刚烷类药物或其药学上可接受的盐0-72小时的AUC约1500小时-ng/mL±750小时-ng/mL；或其中该胃驻留系统被配置，以便提供以约40％±35％的波动F为特征的稳态时金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的人体内血浆特征；或其中该胃驻留系统被配置，以便提供稳态时金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的人体内血浆特征，其具有金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的Cmax,ss约140ng/mL±50ng/mL；或其中该胃驻留系统被配置，以便提供稳态时金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的人体内血浆特征，其具有金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的Cmin,ss约90ng/mL±40ng/mL，条件是Cmin,ss小于Cmax,ss；或其中该胃驻留系统被配置，以便提供稳态时金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的人体内血浆特征，其具有金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的Cave,ss约115ng/mL±15ng/mL，条件是Cave,ss大于Cmin,ss且Cave,ss小于Cmax,ss；或其中该胃驻留系统被配置，以便提供稳态时金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的人体内血浆特征，其具有金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的AUCτ约2750小时-ng/mL·±750小时-ng/mL；或其中该胃驻留系统被配置，以便提供稳态时金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的人体内血浆特征，其具有金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的Cmax,ss约140ng/mL±50ng/mL；或其中该胃驻留系统被配置，以便提供稳态时金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的人体内血浆特征，其具有金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的Cmin,ss约90ng/mL±40ng/mL，条件是Cmin,ss小于Cmax,ss；或其中该胃驻留系统被配置，以便提供稳态时金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的人体内血浆特征，其具有金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的Cave,ss约115ng/mL±15ng/mL，条件是Cave,ss大于Cmin,ss且Cave,ss小于Cmax,ss；或其中该胃驻留系统被配置，以便提供稳态时金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的人体内血浆特征，其具有金刚烷类药物或其药学上可接受的盐的AUCτ约2750小时-ng/mL·±750小时-ng/mL。53.权利要求1-52任一项的胃驻留系统，其中金刚烷类药物或其药学上可接受的盐包含美金刚或其药学上可接受的盐。54.权利要求1-53任一项的胃驻留系统，其中该系统包含约80mg至约260mg的金刚烷类药物或其药学上可接受的盐。55.权利要求1-53任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统包含约140mg至约420mg的美金刚或其药学上可接受的盐。56.权利要求1-53任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统包含约140mg至约280mg的美金刚或其药学上可接受的盐。57.权利要求1-53任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统包含约196mg的美金刚或其药学上可接受的盐。58.胃驻留系统，包含：载体聚合物；金刚烷类药物或其盐；且其中在该系统在模拟胃液中的7天温育期间，在第5天期间从该系统中释放的金刚烷类药物或其盐的量为在第2天期间释放的金刚烷类药物或其盐的量的至少约40％；并且其中在第2天时释放所述区段中金刚烷类药物或其盐总量的至少约7％，并且在第5天时释放金刚烷类药物或其盐的总量的至少约7％。59.胃驻留系统，包含：载体聚合物；金刚烷类药物或其盐；且其中在该系统在模拟胃液中的7天温育期间，在第7天期间从该系统中释放的金刚烷类药物或其盐的量为在第1天期间释放的金刚烷类药物或其盐的量的至少约20％；并且其中在第1天时释放所述区段中金刚烷类药物或其盐总量的至少约4％，并且在第7天时释放金刚烷类药物或其盐的总量的至少约4％。60.胃驻留系统，包含：载体聚合物，金刚烷类药物或其盐；且其中调节释放速率的聚合物薄膜被配置，使得在1小时内在40％乙醇/60％模拟胃液中金刚烷类药物或其盐从该系统中的释放与在1小时内在100％模拟胃液中金刚烷类药物或其盐从相同系统...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·贝林格，R·卡纳斯蒂，J·H·杨，B·卡特，S·扎勒，N·比海斯，S·洛，J·赖特，
申请(专利权)人：林德拉有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US