一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛的制备方法，其特征是，包括以下步骤：将5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5‑氟‑1‑三异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶；将5‑氟‑1‑异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛。本发明专利技术的5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛的制备方法，采用两步法制备，其制备线路短、原料易得，操作简便，显著降低了生产成本，且无重金属固体废物生成，适于规模化生产5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛。

Preparation of 5-fluoro-1H-pyrrole-[2,3-b]pyridine-4-formaldehyde

【技术实现步骤摘要】
一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法
本专利技术涉及一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，属于医药中间体制备

技术介绍
5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛（I）是合成一类二氢吡咯萘啶JAK激酶抑制剂的重要中间体。目前，JAK激酶抑制剂在血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎等疾病的治疗中有着重要应用。此外，含氟化合物的合成一直是化学领域，医药领域的热门研究方向之一。由于C-F键键能的稳定性，含氟的药物通常在体内有更好的代谢稳定性。同时，由于氟化物有更高的亲脂性，氟取代的药物通常能更好地被身体吸收，因而有更好的生物利用度。医药市场，特别是新药开发领域，对含氟化合物的需求与日俱增。因此，5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛在药物化学领域市场前景比较广阔。5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛目前报道的合成路线如下：试剂和条件：a)LiAlH4,THF,0℃,98%;b)MnO2,60℃,65.5%。该路线的原料5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯（II）市场价格昂贵，且合成尚无报道。此外，II到III的还原需要用到LiAlH4,LiAlH4活性较高，不适于大量使用。此外，III氧化到I需要用到大量MnO2，除了造成产物的分离困难外，还会产生大量的含重金属Mn的固体废物。因此，报道的工艺不适于规模化生产5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛（I）。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，该路线有效地降低了原料的成本，解决现有方法原料不易得，产物分离纯化困难和产生大量重金属危险废物的问题。本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，包括以下步骤：（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶；（2）将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛；反应过程为：。通过采用上述技术方案，两步法制备得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛，制备方法简单、试剂廉价易得。优选地，所述步骤（1）中的碱为NaH或正丁基锂中的一种。优选地，所述步骤（1）中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0：0.8~1.0：1.2。优选地，所述步骤（1）中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和三异丙基氯硅烷的摩尔比为1.0：0.8~1.0：1.2。通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和三异丙基氯硅烷进行反应，有利于反应的进行和后处理。优选地，所述步骤（1）中的溶剂为DMF或THF中的一种。通过采用上述技术方案，使得化合物间的反应更彻底，有利于化合物间的充分反应。优选地，所述步骤（2）中的碱为正丁基锂，仲丁基锂，LDA,LiHMDS,NaHMDS，或KHMDS中的一种。通过采用上述技术方案，可在低温下保持碱性环境。优选地，所述步骤（2）中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0：0.8~1.0：1.5。优选地，所述步骤（2）中的甲酰化试剂为N，N-二甲基甲酰胺，甲酸甲酯或甲酸乙酯中的一种。通过采用上述技术方案，通过加入N，N-二甲基甲酰胺，甲酸甲酯或甲酸乙酯等廉价、易反应试剂，使得醛基引入到反应物基体中。优选地，所述步骤（2）中的溶剂为乙醚或THF中的至少一种。优选地，所述步骤（2）中的脱硅试剂为四丁基氟化铵或四丁基氟化铵水合物。通过采用上述技术方案，脱掉三异丙基硅烷基，并保护得到的醛基。综上所述，本专利技术具有以下有益效果：（1）本专利技术的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，采用两步法制备，其制备线路短、原料易得，操作简便，显著降低了生产成本，且无重金属固体废物生成，适于规模化生产5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛。（2）本专利技术的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，得到的产物的纯度高、收率高，不需要复杂的分离过程，节约了大量的成本。附图说明图1是本专利技术的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的1HNMR图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，包括以下步骤：（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶；（2）将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛；反应过程为：。本专利技术的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的1HNMR图如图1所示。实施例1（1）5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：将5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶（35.00g，257.1mmol,1.0equiv.）溶于200mlDMF中，降温至0℃，分批加入NaH（60Wt%inmineraloil,10.80g，270.0mmol,1.05equiv.），反应30min，加入三异丙基氯硅烷（54.53g，282.8mmol,1.1equiv.），于0℃反应2小时，TLC显示反应完全。滴加50ml水淬灭，将体系倾入1L水，加入石油醚1L，分液，垫硅胶过滤，母液浓缩得82.10g黄色油状物粗品，直投下一步。LC-MS(ESI+):m/z293.29(M+H)。（2）5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的合成：将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶（82.10g，257.1mmol,1.0equiv.,理论含量）溶于400mlTHF中，降温至-70℃，滴加正丁基锂（2.5M，135ml，337.5mmol,1.31equiv.），滴加完毕，保持在-70℃继续搅拌30min。小心滴加DMF（26.67g，365mmol,1.42equiv.），控温-60℃以下反应2小时，加入四丁基氟化铵三水合物（97.27g，308.3mmol,1.20equiv.），于室温搅拌1.5小时。TLC显示反应完成，加入500ml水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗4次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得黄色固体29.95g。两步总收率为71%。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ（ppm）:12.28（s，1H），10.58(s,1H)，8.42(d，J=3.04Hz,1H)，7.85（t，J=3.00Hz,1H），6.99（dd，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛的制备方法，其特征是，包括以下步骤：（1）将5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5‑氟‑1‑三异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶；（2）将5‑氟‑1‑异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛；反应过程为：

【技术特征摘要】
1.一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，包括以下步骤：（1）将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶；（2）将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，在碱性条件下，加入甲酰化试剂反应后，加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛；反应过程为：。2.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的碱为NaH或正丁基锂中的一种。3.根据权利要求1或2所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0：0.8~1.0：1.2。4.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和三异丙基氯硅烷的摩尔比为1.0：0.8~1.0：1.2。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘国骏，
申请(专利权)人：南京合巨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32