一种普罗雌烯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种化合物普罗雌烯的合成方法，该化合物为雌二醇的衍生物，具有雌激素的特性，对调节和促进女性性器官和副特征的正常发育有重要作用。本发明专利技术采用雌二醇为起始原料，在丙酮溶剂中用氢氧化钠碱催化与正溴丙烷反应制备3‑丙氧基‑17β‑羟基雌甾‑1，3，5(10)‑三烯，然后在四氢呋喃溶剂中以氢化钠为碱性催化剂，碘甲烷为甲基化试剂制得普罗雌烯。该合成方法具有反应条件温和，溶剂或试剂毒性低，后处理方便，产率高，合成成本低、对环境友好等优点。

A Method for the Synthesis of Proestrene

【技术实现步骤摘要】
一种普罗雌烯的合成方法
本专利技术涉及一种普罗雌烯的合成方法，属于有机化学合成领域。
技术介绍
普罗雌烯，又名普罗雌醚，英文名称Promestriene，化学名称3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯，结构式如下所示：普罗雌烯具有雌激素的特性，对调节和促进女性性器官和副特征的正常发育有重要作用。与其他雌激素相比，该药使用后吸收至全身循环量很小，全身性激素作用轻微，临床被用于局部雌激素补充剂，适用于雌激素缺乏性阴道萎缩和产后、手术或理疗时子宫颈阴道及外阴愈合迟缓。最早由摩纳哥达力美药厂研制开发，于1971年申报了英国专利(GB1337198A)，至今仍是治疗阴道感染和萎缩性阴道炎的一线用药，临床实践表明安全有效，病人耐受性好。普罗雌烯(1)是以雌二醇为原料合成的一种不同种二醚衍生物，其合成原理是由于雌二醇分子中3位和17位的两个羟基分别属于酚羟基(3位)和醇羟基(17位)，而酚羟基比醇羟基的氢氧键(O-H)更容易断裂，二者参与Williamson成醚反应的活性不同，酚羟基更容易在碱性条件下形成酚盐负离子，因此可在不同碱性条件下分步醚化制得。普罗雌烯的合成路线均为在较弱碱(如氢氧化钠、甲醇钠等)催化下首先雌二醇(2)的3位酚羟基与正溴(或氯)丙烷成醚反应制备中间体3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯(3)，称为丙基化反应，然后采用更强的碱性催化剂(如氢化钠、二甲亚砜钠盐等)使17位醇羟基与硫酸二甲酯或碘甲烷等甲基化试剂成醚制得普罗雌烯，称为甲基化反应。专利GB1337198A报道，第一步合成中间体3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯时，所用的碱为用金属钠与绝对乙醇反应制备的乙醇钠，该反应存在金属钠不易控制，工艺条件苛刻，危险性大，成本较高等缺点；第二步普罗雌烯的合成是用氢化钠和二甲基亚砜先制得二甲亚砜钠溶液，3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯经二甲亚砜钠溶液处理后用硫酸二甲酯甲醚化制得普罗雌烯，但二甲亚砜为强极性非质子溶剂，沸点高，易溶于水，价格昂贵，后处理困难，不但难以回收，还影响产品收率。2008年崔建彤等人对原研方法的第一步反应3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯的合成方法进行了改进，采用相转移催化法，用价格便宜的氢氧化钠代替了乙醇钠，但是又使用了相转移催化剂正四丁基硫酸氢铵，使处理过程复杂化。2014年杨静等人在原研方法的第二步反应中以毒性较低的碘甲烷代替硫酸二甲酯，但是继续使用了高沸点溶剂二甲基亚砜，成本较高，且难以后处理。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简便、收率高且适合工业化的普罗雌烯合成方法。本专利技术采用的技术方案：普罗雌烯的合成方法采用雌二醇(2)为起始原料，在丙酮溶剂中用氢氧化钠碱催化与正溴丙烷反应制备雌二醇3-正丙基醚(3)，然后在四氢呋喃溶剂中以氢化钠为碱性催化剂，碘甲烷为甲基化试剂制得普罗雌烯(1)，合成步骤如下：1)丙基化反应：将起始原料雌二醇(2)溶于丙酮溶剂中，加入氢氧化钠催化剂，常温搅拌10～30min后，加入溴丙烷加热至回流反应；反应结束后，减压蒸除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯中，用水清洗并洗至中性；有机相干燥、过滤、减压浓缩，残留物用甲醇溶解、冷却结晶，过滤、干燥，得到3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯(3)；2)甲基化反应：将3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯(3)溶于四氢呋喃溶剂中，加入60％氢化钠催化剂后，搅拌下滴加碘甲烷，加热至回流反应；反应结束后，减压浓缩溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，用水清洗至中性。有机相干燥、过滤、减压浓缩，残留物乙醇溶解、活性炭脱色、冷却结晶、过滤、干燥，得到普罗雌烯(1)。所述的丙基化反应中，反应溶剂为丙酮，萃取溶剂为乙酸乙酯，结晶溶剂为无水甲醇，碱性催化剂为氢氧化钠；雌二醇、溴丙烷和氢氧化钠的摩尔比为1∶1.5-3∶1.2-2；雌二醇与丙酮溶剂的质量体积比为1∶5-20；回流反应时间2～5小时。所述的甲基化反应中，反应溶剂为四氢呋喃，萃取溶剂为乙酸乙酯，结晶溶剂为无水乙醇，碱性催化剂为氢化钠；3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯、碘甲烷和氢化钠的摩尔比为1∶1-3∶1.2-2.5；雌二醇与丙酮溶剂的质量体积比为1∶10-20；回流反应时间3～8小时。本专利技术的有益效果：1.丙基化反应中，采用价廉易得的无机碱氢氧化钠代替了价格昂贵、操作危险且对制备工艺条件要求苛刻的乙醇钠；选用丙酮做溶剂，反应速度较快，后处理简便，反应完毕回收后可以重复作为反应溶剂使用，对反应无影响；省去了相转移催化剂正四丁基硫酸氢铵，降低了成本，简化了后续操作，收率仍保持在90％以上；2.甲基化反应中，二甲亚砜钠盐制备过程需要严格的无水条件，反应过程中同样对水极为敏感，极易导致实验失败，而且二甲亚砜和氢化钠混合可能发生爆炸，带来安全隐患。本专利技术用氢化钠代替二甲亚砜钠盐，直接加入60％氢化钠为碱性催化剂，简化了实验步骤；用四氢呋喃代替了高沸点、反应后处理困难的二甲基亚砜，反应完毕回收后可以重复作为反应溶剂使用，对反应无影响；甲基化试剂由碘甲烷代替了高毒性的硫酸二甲酯，反应收率由84.7％提高到了90％以上；3.本专利技术使用的溶剂丙酮和四氢呋喃以及萃取溶剂乙酸乙酯均可重复使用，其它试剂也均为常规试剂，因此本专利技术的生产工艺成本低，具有很好的应用前景；4.本专利技术提供了一种适合工业化的普罗雌烯合成方法，通过两步反应得到产品，该合成方法具有反应条件温和，溶剂或试剂毒性低，后处理方便，产率高，合成成本低、对环境友好等优点，反应总收率可达80％以上，易于大规模生产，且具有很好的工业化生产的稳定性。具体实施方式下述实施方式更好地说明本
技术实现思路
。但本专利技术不局限于下述实施例。实例13-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯的合成在1000ml三口瓶中加入雌二醇40g和400ml丙酮，搅拌溶解后向溶液中加入氢氧化钠8.8g。搅拌30min后，将溴丙烷36g加入到上述反应液中，慢慢加热至回流，回流反应3小时。TLC监测反应完全后，停止加热，减压蒸除溶剂。将残留物溶解于400ml乙酸乙酯中，用水清洗并洗至中性，无水硫酸钠干燥。减压除溶剂，残余物用150ml无水甲醇完全溶解，自然冷却后析出结晶，过滤、用冷的无水甲醇将滤饼洗二次，60℃真空干燥，得白色晶体3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯42.8g，收率92.8％，mp100-101℃(文献：收率92.3％，mp100-100.5℃)。普罗雌烯的合成在1000ml三口瓶中加入3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯40g和600ml四氢呋喃，搅拌溶解后向溶液中加入60％氢化钠7.6g。搅拌60min后，逐渐滴加碘甲烷23.5g，回流反应5小时。TLC监测反应完全后，停止加热，减压蒸馏除去大部分溶剂，然后加入400ml水和1000ml乙酸乙酯，搅拌20min，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤、减压除溶剂，残留物用200ml无水乙醇加热溶解，加入1.0g活性炭，回流搅拌半小时，热过滤。冷却结晶、过滤，滤饼用冷的无水乙醇洗二次，40℃真空干燥，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种普罗雌烯的合成方法，其特征在于：该合成方法采用雌二醇(2)为起始原料，在丙酮溶剂中用氢氧化钠碱催化与正溴丙烷反应制备雌二醇3‑正丙基醚(3)，然后在四氢呋喃溶剂中以氢化钠为碱性催化剂，碘甲烷为甲基化试剂制得普罗雌烯(1)，合成方法步骤如下：

【技术特征摘要】
1.一种普罗雌烯的合成方法，其特征在于：该合成方法采用雌二醇(2)为起始原料，在丙酮溶剂中用氢氧化钠碱催化与正溴丙烷反应制备雌二醇3-正丙基醚(3)，然后在四氢呋喃溶剂中以氢化钠为碱性催化剂，碘甲烷为甲基化试剂制得普罗雌烯(1)，合成方法步骤如下：1)丙基化反应：将起始原料雌二醇(2)溶于丙酮溶剂中，加入氢氧化钠催化剂，常温搅拌10～30min后，加入溴丙烷加热至回流反应；反应结束后，减压蒸除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯中，用水清洗并洗至中性；有机相干燥、过滤、减压浓缩，残留物用甲醇溶解、冷却结晶、过滤、干燥，得到3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯(3)；2)甲基化反应：将3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯(3)溶于四氢呋喃溶剂中，加入60％氢化钠催化剂后，...

【专利技术属性】
技术研发人员：田保河，帖楠，黄道孝，李大禹，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院防化研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11