一种制备易于粉碎的利伐沙班及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备易于粉碎的利伐沙班的方法。该方法包括将利伐沙班粗品加入溶剂中并升温使其完全溶解后、静置降温析晶的步骤。通过该方法可以得到粒径大小合适且粒度均匀、从而易于粉碎的利伐沙班晶粒。该晶粒直接进行一次气流粉碎即可得到D90为15μm以下的符合制剂要求的粒子。

A preparation method of Rivaroxaban which is easy to crush and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种制备易于粉碎的利伐沙班及其制备方法
本专利技术涉及一种制备易于粉碎的利伐沙班的方法。
技术介绍
血栓是人类健康的一大杀手，但与其它更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。仅静脉血栓栓塞症(VTE)每年就夺去欧盟地区50万人的生命。静脉血栓栓塞症(VTE)是深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术(THR)或全膝关节置换手术(TKR)的病人。据估计，50％的THR病人以及60％的TKR病人在手术后会发生血栓。利伐沙班是由拜耳开发的一种新型口服Xa因子抑制剂，用来防治全膝关节或髋关节置换手术后出现的血栓疾病。其化学名称为5-氯-氮-({(5s)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2噻吩-羧酰胺，结构式如下：利伐沙班具有多晶型现象，据文献披露，其中晶型变体1为熔点在230℃左右，是其稳定晶型，但是其溶解度比晶体变体2低4倍左右。如何选择合适晶型，平衡溶解度与制剂工艺的稳定性问题，是面临的第一个问题。进一步，利伐沙班为难溶性药物，属于BSC2类药物，即低溶解度高渗透性类药物，因此，作为片剂，其溶出行为将直接影响其在体内的生物利用度。因此，如何处理原料药，特别是粒径，并提高难溶性原料药的溶出，是制剂工艺中的重大挑战。因此，常常对此类药物在制备制剂之前进行特殊处理，如对原料药进行微粉化。本申请专利技术人发现，利伐沙班不同于其他原料药，通过常规方法制备所得的晶体颗粒度大且硬度高，进行常规的机械粉碎后样品颗粒大小不均一，造成后续气流粉碎时颗粒间碰撞效率下降，导致需要重复多次微粉操作，造成微粉过程损失较大。进一步，由于利伐沙班硬度大，又属于难溶性药物，采用不规则颗粒制备的制剂，溶出行为可控性变差，制剂稳定性难以控制。中国专利技术专利申请CN105503849A中，采用重结晶技术直接制备达到微米级的利伐沙班原料药，其方法是先将利伐沙班溶于有机溶剂中，在搅拌状态下，向水中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴加完毕得到混合水溶液，经过析晶、过滤、干燥，能够直接制备得到小粒度的利伐沙班原料药，D90小于15μm。然而，如此小的颗粒导致后续的过滤操作非常困难，容易结饼。另外，采用该方法需要严格控制滴加速度，否则就无法获得目标粒径的晶体颗粒。由于上述问题，该方法难以实现工业化大生产。
技术实现思路
针对利伐沙班原料药硬度高，通过常规结晶方法获得的晶体粒径大，难以粉碎或多次微粉后的样品颗粒仍不均匀的问题，本专利技术提供一种适合工业化大生产的制备易于粉碎的利伐沙班原料药的方法。本申请专利技术人发现，在合成利伐沙班后对其粗品进行结晶的过程中，不进行搅拌，而采用静置结晶，通过结晶过程控制，可以得到粒度D90处于60-100μm、且粒度均匀的晶体颗粒。这样的颗粒不存在难以过滤的问题，在制备过程中操作简便高效，并且易于粉碎，经一次常规粉碎后即可达到D90小于15μm的水平，产品收率高，并且能充分满足压片要求，从而可保证压片所得利伐沙班片的溶出性能等。所述常规粉碎是指采用普通机械粉碎或气流粉碎等工业常用方法。本专利技术的制备方法简单，所制备的原料药颗粒利于粉碎，简化了工艺，降低了成本，适合工业化大生产。具体地，本专利技术涉及：(1)制备易于粉碎的利伐沙班的方法，该方法包括将利伐沙班粗品加入溶剂中并升温使其完全溶解后、静置降温析晶的步骤。(2)上述(1)所述的方法，还包括在所述静置降温析晶步骤后进一步保温析晶的步骤。(3)上述(1)或(2)所述的方法，其中所述溶剂为冰醋酸，优选利伐沙班与冰醋酸的投料质量比为1:6-1:15、优选为1:8-1:11。(4)上述(1)至(3)中任意一项所述的方法，其中所述升温温度为90-120℃，优选为100-115℃，更优选为110℃左右。(5)上述(1)至(4)中任意一项所述的方法，其中所述降温温度为20-60℃，优选为20-25℃。(6)上述(1)至(5)中任意一项所述的方法，其中所述静置降温析晶的时间为1-12小时，优选为4-10小时。(7)上述(1)至(6)中任意一项所述的方法，其中所述保温析晶的时间为10-12小时，优选为隔夜。(8)上述(1)至(7)中任意一项所述的方法，其中所得利伐沙班晶粒的粒径D90为60-100μm，优选为70-90μm；优选为80％以上晶粒在5-100μm，。(9)上述(1)至(8)中任意一项所述的方法，其中进一步包括将所得利伐沙班晶体颗粒直接进行一次粉碎，得到D90为15μm以下的粒子，其中，所述粉碎方式优选为气流粉碎。(10)上述(1)至(9)中任意一项所述的方法，其中所述利伐沙班粗品可以是在合成后经过常规重结晶纯化的粗制纯化品。附图说明图1是实施例2中所得静置析晶样品和比较例1中所得搅拌析晶样品在机械粉碎后的电子显微镜照片。图2是实施例2中所得静置析晶样品的粒度分布图。图3是实施例3中所得静置析晶样品的粒度分布图。图4是实施例4中所得静置析晶样品的粒度分布图。图5是实施例5中所得静置析晶样品的粒度分布图。图6是实施例2中所得静置析晶样品经一次气流粉碎后的粒度分布图。图7是比较例1中所得搅拌析晶样品的粒度分布图。具体实施方式本专利技术中，利伐沙班粗品可以通过公知方法、例如专利文献CN1906191A中的合成方法制备。利伐沙班的可溶性溶剂有二甲亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)等。本申请专利技术人研究发现，使用上述溶剂作为析晶溶剂时，通过搅拌析晶时，只能得到D90超过400μm的大颗粒状固体。这样的大颗粒进行常规的机械粉碎后D90仍然在100μm以上，并且粒度不均匀，造成后续气流粉碎时颗粒间碰撞效率下降，导致需要重复多次微粉操作，不仅工艺步骤多，成本高，而且多次气流粉碎导致原料损失大，最终收率较低。另外，使用这些溶剂通过静置方式析晶时，没有晶体析出或仅以10％以下的低收率析出少量颗粒状固体。进而，本申请专利技术人深入研究发现，使用冰醋酸作为析晶溶剂并且采用静置方式析晶可以获得利伐沙班的细腻粉末，粉末粒径D90在60-100μm的范围，并且粒度均匀。上述粒径范围的粒子不会导致过滤困难，并且可以不用进行机械粉碎而可以直接进行气流粉碎。另外，由于粒度均匀，气流粉碎时粒子间的碰撞效率高，因此，一次气流粉碎即可达到利伐沙班制剂所要求的D90为15μm以下。这样不仅可以减少气流粉碎次数，还可以减少多次气流粉碎导致的粉末损失，提高收率。本专利技术中，将利伐沙班粗品加入冰醋酸中，通过升温使其完全溶于冰醋酸中，优选升温到90-120℃、更优选100-115、最优选到110℃左右。然后通过静置降温析晶，优选降温到20-60℃、更优选到20-25℃。该静置降温析晶的时间约为1-12小时，优选为5-10小时。利伐沙班粗品与冰醋酸的投料质量比1:6-1:15、优选为1:8-1:11。优选地，为了提高收率，在上述静置降温析晶后，进一步保温析晶10-12小时。为了提高生产效率，可以保温析晶过夜。此外，为了降低总杂含量，在实施本专利技术的上述方法之前，可以将合成所得的利伐沙班通过常规重结晶进行纯化得到粗制纯化品。该常规重结晶中所用的溶剂可以是选自二甲亚砜、水和乙醇中的一种以上，从提高收率方面考虑，优选二甲亚砜和水的混合溶剂，更优选二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备易于粉碎的利伐沙班的方法，该方法包括将利伐沙班粗品加入溶剂中并升温使其完全溶解后、静置降温析晶的步骤。

【技术特征摘要】
1.制备易于粉碎的利伐沙班的方法，该方法包括将利伐沙班粗品加入溶剂中并升温使其完全溶解后、静置降温析晶的步骤。2.权利要求1所述的方法，还包括所述溶剂冰醋酸。3.权利要求1或2所述的方法，还包括在所述静置降温析晶步骤后进一步保温析晶的步骤；优选地，所述保温析晶的时间为10-12小时，优选为隔夜。4.权利要求1至3中任意一项所述的方法，其中利伐沙班与冰醋酸的投料质量比1:6-1:15、优选为1:8-1:11。5.权利要求1至4中任意一项所述的方法，其中所述升温温度为90-120℃，优选为100-115℃，更优选为110℃左右。6.权利要求1至5中任意一项所述的方法，其中所述降温采用冷却液进行梯度降温或室温自然降温；优选所述降温温度为20-60℃，优选为20-25℃。；优选所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志军，牛玉乐，程晓峰，甄志彬，冯斌，王喆，
申请(专利权)人：北京四环制药有限公司，北京澳合药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11