一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法技术

本发明专利技术提供一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，其通过非活化烯烃多氟烷基化合成多氟烷基吲哚啉和多氟烷基四氢异喹啉类化合物，该方法可以实现以非环原料合成吲哚啉及四氢异喹啉，同时具有良好的官能团耐受性。相对于现有技术，本发明专利技术是首例通过廉价的铜催化实现N‑烯丙基苯胺类化合物与多氟卤代烃的串联环化反应生成多氟烷基吲哚啉以及多氟烷基四氢异喹啉，本发明专利技术的合成方法简单、直接，且具有操作简单和适用底物范围广等优点。

A Synthesis Method of Polyfluoroalkyl Substituted Indole and Tetrahydroisoquinoline

【技术实现步骤摘要】
一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法
本专利技术属于化学
，具体地说涉及一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法。
技术介绍
含氟烷基化合物在药物、农用化学品和材料中发挥着独特作用，因为氟化基团的引入可以明显改变目标分子的溶解度，代谢稳定性和生物利用度。因此，在过去几年中，化学工作者不断努力开发有效的合成含氟化合物的方法。最近，烯烃通过的双官能化引入全氟烷基(Rf)基团的方法引起了相当多的关注，并且已经成为构建官能化的含全氟烷基Rf化合物的有力策略。然而，目前的反应大都集中在活化烯烃的双官能团化，未活化烯烃的全氟烷基化双官能化的仍然是一个挑战。吲哚类化合物，包括吲哚啉和氧化吲哚类，是生物活性天然产物和临床药物中广泛存在的有价值的结构单元。开发便捷、有效的构建吲哚骨架的方法长期受到工业界和学术界的广泛关注。与吲哚的方法相比，合成二氢吲哚支架的途径相当有限，主要局限于吲哚的去芳香化，例如：文献1：C.ZhengandS.-L.You,Chem,2016,1,830；文献2：X.-W.Liang,C.ZhengandS.-L.You,Chemistry–AEuropeanJournal,2016,22,11918；文献3：Q.Ding,X.ZhouandR.Fan,Org.Bio.Chem.,2014,12,4807.。此外，另一种通过还原氧代吲哚制备二氢吲哚酯的方法需要使用苛刻的反应条件，存在官能团容忍性差等问题，例如：文献4：L.Wang,S.Li,M.Blümel,R.Puttreddy,A.Peuronen,K.RissanenandD.Enders,AngewandteChemieInternationalEdition,2017,56,8516；文献5：B.-L.ZhaoandD.-M.Du,ChemicalCommunications,2016,52,6162；文献6：S.KayalandS.Mukherjee,Organic&BiomolecularChemistry,2016,14,10175；文献7：D.Du,Y.Jiang,Q.Xu,X.-Y.TangandM.Shi,ChemCatChem,2015,7,1366.。因此，本领域亟需开发新颖且高效的合成二氢吲哚支架的方法。2017年，袁耀锋和成佳佳课题组通过钯催化，全氟烷基卤代烃为氟烷基化试剂，实现了3-多氟烷基吲哚啉的制备，反应方程式如下所示：这种方法的反应条件为：四三苯基膦钯为催化剂，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)为配体，2倍当量的碳酸铯为碱，溶剂为1,4-二氧六环，反应温度为100℃。该传统方法存在以下不足：1、四三苯基膦钯为催化剂，价格昂贵，增加工业生成的成本。2、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽配体的价格更昂贵一些，在一定程度上增加工业生成的成本。3、碳酸铯作为碱，不仅价格昂贵，在空气中放置还会迅速吸湿，会进一步影响它的碱性以及反应效果。同时，大规模生产中大量碳酸铯的干燥保存也存在一定的困难。4、该反应的体系相对比较复杂，不利于工业大规模的生产。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，其通过廉价铜的催化作用，实现了N-烯丙基苯胺类化合物与多氟卤代烃的串联环化反应生成多氟烷基吲哚啉以及多氟烷基四氢异喹啉。本专利技术的目的是以下方式实现的：一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，将N-烯丙基苯胺类化合物、催化剂、多氟卤代烃溶于溶剂中，加热反应制得多氟烷基取代的吲哚啉或者四氢异喹啉化合物，其反应方程式为：其中，A为C或者N；R为甲基，甲氧基，卤素，苯基，或者杂芳基；R1为甲基或氢；PG为保护基团；Rf为多氟烷基；X为卤素；所述催化剂为CuBr、CuCl、CuI、Cu中的任一项或至少两项混合。所述X基团中的卤素为溴或碘；R基团中的卤素为氟、氯、溴或碘。所述保护基团包括：氢、甲基，R2CO或R3SO2。所述多氟烷基为C4-8全氟饱和的直链烷基，即n-C4F9、n-C6F13、n-C8F17或者CF2CO2Et中的任一种。所述R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、n-C7H15、叔丁氧基中的任一种。所述R3选自甲基、乙基、N,N-二甲基、苯基、对甲苯基、邻甲苯基、间氯苯基中的任一种。所述催化剂为Cu或CuI。所述溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。所述N-烯丙基苯胺类化合物与多氟卤代烃的摩尔比为1：(1.5-3.5)，N-烯丙基苯胺类化合物与催化剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)。反应过程中反应的温度为80-130℃，反应时间3-8h。有益效果：相对于现有技术，本专利技术采用廉价的铜为催化剂，通过自由基串联环化一步直接得到了多氟烷基取代的吲哚啉或者多氟烷基取代的四氢异喹啉类化合物，反应的选择性强，合成过程简单高效，反应成本低，反应操作简便，适用于工业化大规模生产；而且该反应可以兼容不同的官能团，底物的使用范围广，本专利技术为多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉类化合物的合成提供了一种简便、高效的新方法。具体实施方式一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，将N-烯丙基苯胺类化合物、催化剂、多氟卤代烃溶于溶剂中，加热反应制得多氟烷基取代的吲哚啉或者四氢异喹啉化合物，其反应方程式为：其中，A为C或者N；R为甲基，甲氧基，卤素，苯基，或者杂芳基；R1为甲基或氢；PG为保护基团；Rf为多氟烷基；X为卤素；所述催化剂为CuBr、CuCl、CuI、Cu中的任一项或至少两项混合。所述吲哚啉或四氢喹啉类化合物可以为下述的任何一种物质，在下述方程式的条件下，其分离产率百分比如下所示：注：方程式中的反应条件为：1(0.5mmol)，2(1.0mmol)，Cu(0.75mmol)，溶剂DMSO(3mL)；所述3aa，3ba，4ba等均为底物吲哚啉或四氢喹啉类化合物的编号。进一步地，所述X基团中的卤素为溴或碘；R基团中的卤素为氟、氯、溴或碘。进一步地，所述保护基团包括：氢、甲基，R2CO或R3SO2。进一步地，所述多氟烷基为C4-8全氟饱和的直链烷基，即n-C4F9、n-C6F13、n-C8F17或者CF2CO2Et中的任一种。更进一步地，所述R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、n-C7H15、叔丁氧基中的任一种。更进一步地，所述R3选自甲基、乙基、N,N-二甲基、苯基、对甲苯基、邻甲苯基、间氯苯基中的任一种。优选地，所述催化剂为Cu或CuI。进一步地，所述溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。进一步地，所述N-烯丙基苯胺类化合物与多氟卤代烃的摩尔比为1：(1.5-3.5)，N-烯丙基苯胺类化合物与催化剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)。进一步地，反应过程中反应的温度为80-130℃；反应时间3-8h。下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明：实施例1：多氟取代的吲哚啉化合物的合成，其反应方程式如下：在25mL的耐压管中加入N-烯丙基苯胺0.5mmol，Cu0.75mmol，全氟碘代丁烷1.5mmol，溶剂二甲基亚砜3.0mL。该混合液在120℃反应6h，反应结束后，用乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：将N‑烯丙基苯胺类化合物、催化剂、多氟卤代烃溶于溶剂中，加热反应制得多氟烷基取代的吲哚啉或者四氢异喹啉化合物，其反应方程式为：

【技术特征摘要】
1.一种多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：将N-烯丙基苯胺类化合物、催化剂、多氟卤代烃溶于溶剂中，加热反应制得多氟烷基取代的吲哚啉或者四氢异喹啉化合物，其反应方程式为：其中，A为C或者N；R为甲基，甲氧基，卤素，苯基，或者杂芳基；R1为甲基或氢；PG为保护基团；Rf为多氟烷基；X为卤素；所述催化剂为CuBr、CuCl、CuI、Cu中的任一项或至少两项混合。2.根据权利要求1所述的多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：所述X基团中的卤素为溴或碘；R基团中的卤素为氟、氯、溴或碘。3.根据权利要求1所述的多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：所述保护基团包括：氢、甲基，R2CO或R3SO2。4.根据权利要求1所述的多氟烷基取代的吲哚啉和四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：所述多氟烷基为C4-8全氟饱和的直链烷基，即n-C4F9、n-C6F13、n-C8F17或者CF2CO2Et中的任一种。5.根据权利要求3所述的多氟烷基取代的吲...

【专利技术属性】
技术研发人员：李丹丹，王艳，
申请(专利权)人：许昌学院，
类型：发明
国别省市：河南,41