一种左乙拉西坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种左乙拉西坦中间体的制备方法，提供了一种通过消旋回收获得高质量的(RS)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸，本发明专利技术提供的方法可以显著提高消旋回收产品(RS)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸的质量和外观，且对产品收率无影响。

Preparation of an intermediate of levetiracetam

【技术实现步骤摘要】
一种左乙拉西坦中间体的制备方法
本专利技术涉及一种左乙拉西坦中间体的制备方法，属于医药化工领域。
技术介绍
左乙拉西坦(Levetiracetam，商品名为Keppra)是由比利时公司UCB研制的一种新型的抗癫痫药物，它是一种乙酰吡咯烷类化合物，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，结构如下所示：CN85105301A报道了左乙拉西坦通过(±)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(II)，经过拆分得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(III)，然后经酯化、氨解得到左乙拉西坦粗品，最后精制得到左乙拉西坦，合成路线如下所示：其中式II所示的化合物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为其关键中间体。拆分反应母液中存在少量的化合物III以及大量的异构体(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，如式V所示，专利CN101333180报道了将副产物(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸经高温消旋回收α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的方法。但由于专利CN101333180报道的回收方法为强碱下高温消旋，会产生较多的杂质，对后续生产左乙拉西坦质量产生影响。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种获得高质量的(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的方法，包括以下步骤：(a)将包含(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物加入到强碱水溶液中，升温至80～95℃，保温搅拌8～12小时；(b)加适量水稀释并降温至40～60℃，滴加盐酸调节pH至6.0～8.0，(c)继续保持40～60℃下，加入活性炭或硅藻土吸附脱色一段时间后，趁热过滤；(d)滤液升温并控制在70～90℃下滴加盐酸调节pH至1.0～2.5；(e)降温至0～10℃，过滤，烘干得到(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。步骤(a)所述(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物可以来源于(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分母液的蒸干物。其中步骤(a)所述强碱选自：氢氧化钠或氢氧化钾；所述强碱溶液质量百分比浓度范围25％～40％；所述碱的用量为(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物总摩尔量的1～3倍；其中步骤(b)所述水用量为(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物总质量的1.5～5倍；其中步骤(c)脱色时间优选为0.5～1.5小时。本专利技术的创新点在于：通过步骤(b)在适宜温度下调节pH值至适当范围，(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在强碱消旋过程中产生的未知杂质可以在体系中析出(上述未知杂质在HPLC分析中全程不出峰，此时如果进行过滤，滤纸会出现大量黑色固体，但是滤液仍为黄色)，在步骤(b)的温度下继续步骤(c)的脱色工序；通过以上操作，所获得的消旋回收的中间体(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的质量和外观非常好，同时也未影响产品收率，因此降低了未知杂质引入到左乙拉西坦成品的风险，具有很好的实用价值。附图说明：附图1：左图为对比实施例的样品外观，右图为本专利技术实施例一的样品外观。具体实施方式对比实施例：取(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分母液旋干物20g于四口瓶中，加入23g30％液碱调节pH至12～14，于80～95℃下搅拌反应8～10小时，加入10g水稀释并降温至60℃后加入盐酸调节pH至1.5，降温至5℃析晶得到回收(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，烘干称重得19.6g，纯度为99.4％。产品颜色偏黄，参见附图1的左图。实例一：取(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分母液旋干物20g于四口瓶中，加入45g25％液碱调节pH至13～14，于85～90℃下保温搅拌反应8～10小时，加入10g饮用水稀释并降温至60℃后加入盐酸调节pH至7.0，体系中出现大量黑褐色悬浮杂质，加入0.5g活性炭保温搅拌0.5h后抽滤，滤液升温至并控制温度70～90℃下继续用盐酸调节pH至1.5，降温至0～10℃析晶得到回收(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，烘干称重得19.6g，纯度为99.9％。产品颜色为白色。参见附图1的右图。实例二：取(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分母液旋干物20g于四口瓶中，加入30g30％液碱调节pH至＝12～14，于85～95℃下搅拌反应8～10小时，加入10g饮用水稀释并降温至60℃后加入盐酸调节pH至6.0，体系中出现大量黑褐色悬浮杂质，加入0.5g活性炭搅拌1.5h后抽滤，滤液升温至并控制温度70～90℃下继续用盐酸调节pH至2.0，降温至5℃析晶得到回收(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，烘干称重得19.4g，纯度为99.9％。产品为白色。实例三：取(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分母液旋干物20g于四口瓶中，加入16g35％液碱调节pH至12～14，于85～90℃下搅拌反应8～10小时，加入10g饮用水稀释并降温至60℃后加入盐酸调节pH至6.0，体系中出现大量黑褐色悬浮杂质，加入0.5g药用硅藻土搅拌1.0h后抽滤，滤液升温至并控制温度70～90℃下继续用盐酸调节pH至1.5，降温至5℃析晶得到回收(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，烘干称重得19.5g，纯度为99.7％。产品颜色为白色。实例四：取(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸拆分母液旋干物20g于四口瓶中，加入20g40％液碱调节pH至12～14，于85～95℃下搅拌反应8～10小时，加入10g饮用水稀释并降温至50℃后加入盐酸调节pH至7.0，体系中出现大量黑褐色悬浮杂质，加入0.5g药用硅藻土搅拌1.5h后抽滤，滤液升温至并控制温度70～90℃下继续用盐酸调节pH至2.0，降温至5℃析晶得到回收(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，烘干称重得19.6g，纯度为99.6％。产品颜色为白色。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备(RS)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸的方法，包括以下步骤：：(a)将包含(R)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸和(S)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸的混合物加入到强碱水溶液中，升温至80～95℃，保温搅拌8～12小时；(b)加适量水稀释并降温至40～60℃，滴加盐酸调节pH至6.0～8.0；(c)继续保持40～60℃下，加入活性炭或硅藻土吸附脱色一段时间后，趁热过滤；(d)滤液升温并控制在70～90℃下滴加盐酸调节pH至1.0～2.5；(e)降温至0～10℃，过滤，烘干得到(RS)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸。

【技术特征摘要】
1.一种制备(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的方法，包括以下步骤：：(a)将包含(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物加入到强碱水溶液中，升温至80～95℃，保温搅拌8～12小时；(b)加适量水稀释并降温至40～60℃，滴加盐酸调节pH至6.0～8.0；(c)继续保持40～60℃下，加入活性炭或硅藻土吸附脱色一段时间后，趁热过滤；(d)滤液升温并控制在70～90℃下滴加盐酸调节pH至1.0～2.5；(e)降温至0～10℃，过滤，烘干得到(RS)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：刘冰欣，龚玉龙，朱元勋，颜峰峰，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，浙江华海天诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33