用于治疗糖尿病的包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗糖尿病的组合物，其包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物，以及用于治疗糖尿病的治疗方法，并且更具体地，长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的同时施用抑制由胰岛素治疗引起的体重增加，和由促胰岛素肽治疗引起的呕吐和恶心，并且减小胰岛素的所需剂量，从而显著地改善药物顺应性。此外，通过将胰岛素或促胰岛素肽与免疫球蛋白Fc区经由非肽基连接体连接制备本发明专利技术的长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物中的每一个，由此显示改善的体内功效持续时间和稳定性。

Compounds comprising long-acting insulin conjugates and long-acting insulin-stimulating peptide conjugates for the treatment of diabetes mellitus

【技术实现步骤摘要】
用于治疗糖尿病的包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物本申请是分案申请，原申请的申请日为2012年6月1日，申请号为201280026982.0，专利技术名称为“用于治疗糖尿病的包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物”。
本专利技术涉及用于预防或治疗糖尿病的包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物，以及用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括施用所述组合物的步骤。
技术介绍
胰岛素是由胰腺的β细胞分泌的肽，并且在控制机体中的血糖水平方面发挥重要作用。代谢性疾病，糖尿病与由胰岛素的分泌或功能异常引起的血糖水平升高有关。1型糖尿病由因胰腺不能产生胰岛素所引起的血糖水平升高导致，以及2型糖尿病由因胰岛素的分泌或功能异常引起的血糖水平升高导致。患有2型糖尿病的患者通常采用具有化学物质作为主要成分的口服降血糖药剂治疗，并且在一些情况下，给予胰岛素，而患有1型糖尿病的患者需要胰岛素治疗。最常见的胰岛素疗法包括在餐前和/或餐后注射胰岛素。目前，可注射胰岛素是可获得的，并且一般来说，以皮下注射液给予。施用方法取决于其作用时程而变化。胰岛素注射显示出比口服施用更快速的降血糖效应，并且当不可能进行口服施用时其可以被安全地使用。此外，对于胰岛素使用没有剂量限制。然而，长期一天三次使用胰岛素可以导致一些不利之处，诸如对针的厌恶、操纵注射设备的难度、低血糖症和体重增加。由于长期使用胰岛素引起的体重增加可能增加心血管疾病的风险和胰岛素抗性。同时，做出了许多努力通过保持胰岛素肽药物被机体吸收后的长期高水平以使功效最大化。例如，已经开发出了长效胰岛素制剂诸如兰德仕(Lantus)(甘精胰岛素(Insulinglargine)；SanofiAventis)和诺和平(Levemir)(地特胰岛素(Insulindetemir)；NovoNordisk)，并且它们是可购买得到的。不像胰岛素NPH(中效低精蛋白胰岛素)，这些长效药物减少睡眠期间的低血糖症的风险，并且特别地诺和平与稍微较少的体重增加有关。然而，这些药物制剂也是不利的，因为它们必需一天一次或两次给予。同时，一种促胰岛素肽，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，是由回肠和结肠的L-细胞分泌的肠降血糖素。胰高血糖素样肽-1的作用是以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放从而防止低血糖症发作。由于这种性质，其作为用于2型糖尿病的潜在治疗而受到关注。然而，使用GLP-1作为治疗药剂的主要障碍是其在血浆中小于2分钟的极其短的半衰期。目前，exendin-4作为胰高血糖素样肽-1受体激动剂是可购买得到的，并且其是从吉拉毒蜥的唾液腺纯化的胰高血糖素样肽-1类似物。exendin-4对DPPIV(二肽基肽酶-4)有抗性，并且比胰高血糖素样肽-1具有更高的生理活性。因此，其体内半衰期为2-4小时，比胰高血糖素样肽-1的半衰期长(US5,424,286)。然而，采用仅增加对DPPIV的抗性的方法，生理活性不能被充分地维持，并且例如，在可购买得到的exendin-4(艾塞那肽(exenatide))的情况下，其需要一天两次注射给患者，并且艾塞那肽治疗的患者仍然经历不良事件诸如恶心和呕吐。为了解决上述问题，本专利技术人提出了长效肽缀合物，其通过将生理活性多肽和免疫球蛋白Fc区经由作为连接体的非肽基聚合物通过共价键连接来制备，从而维持所述蛋白药物的活性并且同时改善其稳定性(韩国专利号10-0725315)。具体来说，他们发现长效胰岛素缀合物和长效exendin-4缀合物中的每一种均发挥出显著增加的体内功效(韩国专利申请号10-2008-0001479和10-2010-0054068)。然而，当以保持稳定血糖水平的量注射胰岛素或exendin-4时仍然存在体重增加、或恶心和呕吐的问题。因此，存在着开发在使用较低剂量的药物和较不频繁的使用药物的条件下对糖尿病表现出优异疗效的治疗方法的迫切需求。
技术实现思路
技术问题本专利技术人已经做出了许多努力来开发用于糖尿病的治疗药剂，其具有长效治疗功效并且同时降低了不良事件诸如恶心和呕吐。他们尝试进行长效exendin-4缀合物和长效胰岛素缀合物的同时施用，其同时刺激胰高血糖素样肽-1受体和胰岛素受体。结果，他们发现长效胰岛素缀合物和长效exendin-4缀合物的同时施用改善了体内功效持续时间和稳定性，并且显著地减小了药物的剂量，产生了稳定的血糖水平。另外，他们发现其改善了由胰高血糖素样肽-1激动剂和exendin-4或其衍生物诱发的不良事件诸如呕吐和恶心，并且使用长效exendin-4缀合物减少了由使用胰岛素所导致的体重增加，从而完成了本专利技术。解决问题的技术方案本专利技术的目的是提供一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物。本专利技术的另一目的是提供一种预防或治疗糖尿病的方法，该方法包括向患有糖尿病或处于患糖尿病的风险中的受试者施用所述组合物的步骤。本专利技术的另一目的是提供一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括长效胰岛素缀合物和促胰岛素肽。本专利技术的另一目的是提供一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括胰岛素和长效促胰岛素肽缀合物。本专利技术的有利效果本专利技术的长效胰岛素缀合物和长效exendin-4缀合物对糖尿病显示出优异的疗效，并且特别地，其同时施用同时刺激胰岛素受体和胰高血糖素样肽-1受体以改善其体内功效持续时间和稳定性，并且显著地减少药物的所需剂量和稳定地将血糖控制在稳定水平，导致改善低血糖症和体重增加。另外，其抑制恶心和呕吐并且作为用于糖尿病的治疗药剂具有改善的药物顺应性。特别地，其具有显著改善的稳定性和体内功效持续时间，允许减少治疗频率，有利于患者便利。附图说明图1是示出在向STZ(链脲霉素)诱发的糖尿病小鼠同时施用长效胰岛素缀合物和长效exendin-4缀合物后7天时期的血糖水平变化的图；图2是示出向db/db小鼠同时施用长效胰岛素缀合物和长效exendin-4缀合物后空腹血糖变化(△FBG)的图(按照Dunnet'sMC检验*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)；和图3是示出向db/db小鼠同时施用长效胰岛素缀合物和长效exendin-4缀合物后体重变化(△BW)的图(按照Dunnet'sMC检验*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。具体实施方式在一个方面，本专利技术提供了用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物。本专利技术的组合物特征在于长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的同时施用。如在本文中使用，术语“长效胰岛素缀合物”是指经由非肽基连接体与免疫球蛋白Fc区连接的胰岛素。本专利技术的长效胰岛素缀合物与天然胰岛素相比具有改善的体内功效持续时间，并且该长效胰岛素缀合物可以包括通过天然胰岛素的氨基酸序列的修饰、置换、添加或缺失而制备的胰岛素、与生物可降解聚合物诸如聚乙二醇(PEG)缀合的胰岛素、与长效蛋白诸如白蛋白或免疫球蛋白缀合的胰岛素、与具有结合体内白蛋白的能力的脂肪酸缀合的胰岛素、或包封在生物可降解的纳米粒子中的胰岛素，但是长效胰岛素缀合物的类型不限于此。如在本文中使用，术语“胰岛素”是指响应于血液中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物，其中通过将胰岛素或促胰岛素肽与免疫球蛋白Fc区经由非肽基连接体连接制备所述长效胰岛素缀合物和所述长效促胰岛素肽缀合物中的每一个，所述非肽基连接体选自：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇丙二醇共聚物、聚氧乙烯多元醇、聚乙烯醇、多糖、右旋糖酐、聚乙烯基乙醚、脂质聚合物、壳多糖、透明质酸及其组合。

【技术特征摘要】
2011.06.02 KR 10-2011-00534881.一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物，其中通过将胰岛素或促胰岛素肽与免疫球蛋白Fc区经由非肽基连接体连接制备所述长效胰岛素缀合物和所述长效促胰岛素肽缀合物中的每一个，所述非肽基连接体选自：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇丙二醇共聚物、聚氧乙烯多元醇、聚乙烯醇、多糖、右旋糖酐、聚乙烯基乙醚、脂质聚合物、壳多糖、透明质酸及其组合。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胰岛素是天然胰岛素，基础胰岛素，通过天然胰岛素的氨基酸序列的置换、添加、缺失、修饰或其组合中的任一种而制备的胰岛素变体，胰岛素衍生物或其片段。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胰岛素用非肽基聚合物修饰。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述非肽基聚合物选自：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇丙二醇共聚物、聚氧乙烯多元醇、聚乙烯醇、多糖、右旋糖酐、聚乙烯基乙醚、脂质聚合物、壳多糖、透明质酸及其组合。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述促胰岛素肽选自GLP-1、exendin-3、exendin-4、其激动剂、其衍生物、其片段、其变体及其组合。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述促胰岛素肽通过用选自脱氨基组氨酰基、二甲基组氨酰基、β-羟基咪唑并丙酰基、4-咪唑并乙酰基和β-羧基咪唑并丙酰基的物质置换促胰岛素肽的N-末端组氨酸残基而制备。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述促胰岛素肽选自天然exendin-4、通过缺失N-末端胺基制备的exendin-4衍生物、通过用羟基置换N-末端胺基制备的exendin-4衍生物、通过用二...

【专利技术属性】
技术研发人员：禹姈银，张明贤，朴永振，朴荣敬，林昌基，权世昌，
申请(专利权)人：韩美科学株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR