吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其溶剂合物的晶体制造技术

提供具有优异的CDK4/6抑制活性的新型吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物的晶体。式(I)所示的化合物的晶体。式中，R

Crystals of Pyridine [3,4-d] Pyrimidine Derivatives or Their Solvent Compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其溶剂合物的晶体
本专利技术涉及具有对周期蛋白依赖性激酶4和/或周期蛋白依赖性激酶6(以下也称为“CDK4/6”)的抑制活性、例如对风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗死症和/或癌症的预防或治疗有用的吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其溶剂合物的晶体。
技术介绍
CDK4/6抑制剂能够用于治疗包括癌症、心血管障碍、肾病、特定的感染症和自身免疫疾病在内的异常细胞增殖为原因的各种各样的疾病。例如，期待对风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗死症、癌症的治疗有效。在这样的病例中，CDK抑制介导的细胞周期、细胞增殖抑制有效，其是基于如下所述的技术见解。在风湿性关节炎中，已知因滑膜细胞的过度增殖而导致形成关节翳，报告了通过向动物给药CDK4/6抑制剂而得到改善(非专利文献1)。此外，在源自风湿性关节炎患者的滑膜细胞中，还报告了通过CDK4-周期蛋白D复合体，也控制了MMP3产生，通过负向控制CDK4/6的活性，不仅抑制了增殖，还抑制了MMP3产生(非专利文献2)。根据以上的观点，CDK4/6抑制剂还能够期待对风湿性关节炎的滑膜细胞增殖抑制效果以及软骨保护效果。在小鼠的肺纤维症的模型中，报告了利用腺病毒载体诱导细胞周期抑制蛋白质p21的表达是有效的(非专利文献3)。在大鼠的脑梗死模型中，已知伴随因局部的缺血而导致的神经细胞死亡，周期蛋白D1/CDK4水平提高，报告了通过给药作为非选择性CDK抑制剂的夫拉平度，抑制了神经细胞死亡(非专利文献4)。对于周期蛋白D-CDK4/6-INK4a-Rb通路，在人的癌症中以高频率检测到对癌症的细胞增殖有利那样的任意因子的异常、例如功能性p16INK4a的缺失、周期蛋白D1高表达、CDK4高表达、功能性Rb的缺失等(非专利文献5)。这些均为朝向促进G1期进行至S期的方向的异常，显然该通路在癌化或癌细胞的异常增殖中承担重要的功能。CDK4/6抑制剂特别是对于激活CDK4/6激酶活性的基因存在异常的肿瘤、例如存在周期蛋白D的易位的癌症、存在周期蛋白D的扩增的癌症、存在CDK4、CDK6的扩增或过剩表达的癌症、存在p16失活的癌症可能是有效的。此外，在该缺陷导致周期蛋白D的存在量增加的周期蛋白D的上游调控因子中存在基因异常的癌症的治疗中可能是有用的，也能够期待治疗效果。实际上，尝试合成抑制CDK4/6活性的化合物，在本领域中公开了许多化合物，在以乳腺癌为首的多种癌中实施了临床试验(非专利文献6)。大部分的急性和危重放疗、化疗的毒性是通过对干细胞和前体细胞的效果而导致的。通过CDK4/6抑制剂而达到休止状态的造血干细胞和前体细胞被保护以免受因放疗、化疗所导致的细胞毒性。停止抑制剂处理后，造血干细胞和前体细胞(HSPC)从暂时的休止期恢复，其后正常发挥功能，因此使用CDK4/6抑制剂的化疗抵抗性被期待提供显著的骨髄防护(非专利文献7)。根据上文所述，CDK4/6抑制剂被期待对于例如风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗死症、癌症的治疗、骨髄防护是有用的，特别是对于风湿性关节炎、癌症的治疗、骨髄防护是有效的。作为包括CDK4/6在内的CDK抑制剂，已知专利文献1和2。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2003/062236号专利文献2：国际公开第2010/020675号非专利文献非专利文献1：Taniguchi,K等,NatureMedicine,1999年,第5卷,760-767页非专利文献2：Nonomura,Y等,Arthritis&Rheumatology,2006年7月,第54卷,第7号,2074-83页非专利文献3：Inoshima,I等,AmericanJournalPhysiology:LungCellularandMolecularPhysiology,2004年,第286卷,L727-L733页非专利文献4：Osuga,H等,ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2000年,第97卷,10254-10259页非专利文献5：Weinberg,R,Science,1991年,第254卷,1138-1146页非专利文献6：Guha,M,NatureBiotechnology,2013年3月,第31卷,第3号,187页非专利文献7：Johnson,S等,JournalofClinicalInvestigation,2010年,第120卷,第7号,2528-2536页。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于提供具有优异CDK4/6抑制活性的新型吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其溶剂合物的晶体。解决课题的手段本专利技术人等在上述目的下进行深入研究的结果发现，特定结构的吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物具有特别优异的CDK4/6抑制活性。进一步，本专利技术人等发现，这些化合物中的一部分是化学稳定的，且存在适合作为药物原料药的结构的晶体。即，本专利技术是式(I)所示的化合物或其溶剂合物的晶体；[化1]式中，R1表示氢原子或C1-3烷基，R2表示氢原子或氧代基(氧代基的情况下，R2通过双键与哌嗪环键合)，L表示单键或C1-3亚烷基，X表示CH或N。专利技术的效果通过本专利技术，提供具有优异的CDK4/6抑制活性，作为例如风湿性关节炎、动脉硬化症、肺纤维症、脑梗死症和/或癌症的预防药或治疗药而言有用的吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其溶剂合物的晶体。本专利技术的晶体能够用作用于药物制造的原料物质。附图说明[图1]图1是1-(6-((6-((1R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-吡啶基)哌嗪-2-酮的D晶体的粉末X射线衍射谱。[图2]图2是1-(6-((6-((1R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-吡啶基)哌嗪-2-酮的A晶体的粉末X射线衍射谱。[图3]图3是1-(6-((6-((1R)-1-甲氧基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-哒嗪基)哌嗪的A晶体的粉末X射线衍射谱。[图4]图4是1-(6-((6-((1R)-1-甲氧基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-哒嗪基)哌嗪的B晶体的粉末X射线衍射谱。[图5]图5是(R)-N8-异丙基-6-(1-甲氧基乙基)-N2-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,8-二胺的A晶体的粉末X射线衍射谱。[图6]图6是1-(6-((6-((1R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-吡啶基)哌嗪-2-酮的B晶体的粉末X射线衍射谱。[图7]图7是1-(6-((6-((1R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-吡啶基)哌嗪-2-酮的二甲基亚砜合物的晶体(C晶体)的粉末X射线衍射谱。[图8]图8是1-(6-((6-((1R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-吡啶基)哌嗪-2-酮的I晶体的粉末本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物的晶体或式(I)所示的化合物的溶剂合物的晶体；[化1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.28 JP 2016-2299731.式(I)所示的化合物的晶体或式(I)所示的化合物的溶剂合物的晶体；[化1]式中，R1表示氢原子或C1-3烷基，R2表示氢原子或氧代基，L表示单键或C1-3亚烷基，X表示CH或N。2.根据权利要求1所述的晶体，其是式(I)所示的化合物的晶体，所述化合物为1-(6-((6-((1R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-吡啶基)哌嗪-2-酮。3.根据权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，在衍射角6.3°、6.6°、11.6°、16.9°和20.0°处具有峰。4.根据权利要求3所述的晶体，其中，差示扫描量热分析中的吸热峰的外推起始温度为277℃。5.根据权利要求3所述的晶体，其中，在红外吸收谱(KBr法)中，在波数703cm-1、896cm-1和3418cm-1处具有特征性的吸收峰。6.根据权利要求3所述的晶体，其中，在固体NMR谱(13C)中，在136.0ppm、111.2ppm、105.1ppm、101.8ppm、52.7ppm、49.6ppm、42.9ppm、23.8ppm、和18.5ppm处具有特征性的峰。7.根据权利要求3所述的晶体，其中，在固体NMR谱(15N)中，在248.6ppm、245.7ppm、229.2ppm、214.5ppm、174.3ppm、86.5ppm、54.7ppm和-12.4ppm处具有特征性的峰。8.根据权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，在衍射角2θ=5.3°、7.3°、10.3°、15.1°和17.4°处具有峰。9.根据权利要求8所述的晶体，其中，差示扫描量热分析中的吸热峰的外推起始温度为277℃。10.根据权利要求8所述的晶体，其中，在红外吸收谱(KBr法)中，在波数874cm-1、1330cm-1、和3314cm-1处具有特征性的吸收峰。11.根据权利要求8所述的晶体，其中，在固体NMR谱(13C)中，在154.7ppm、138.8ppm、133.6ppm、113.2ppm、101.6ppm、100.4ppm、67.4ppm、51.8ppm、26.6ppm和23.3ppm处具有特征性的峰。12.根据权利要求8所述的晶体，其中，在固体NMR谱(15N)中，在243.6ppm、86.7ppm、56.7ppm和-12.4ppm处具有特征性的峰。13.根据权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，在衍射角2θ=5.3°、6.0°、6.7°、10.4°和20.8°处具有峰。14.根据权利要求13所述的晶体，其中，差示扫描量热分析中的吸热峰的外推起始温度为271℃。15.根据权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，在衍射角2θ=6.0°、10.0°、13.7°、20.3°和23.0°处具有峰。16.根据权利要求15所述的晶体，其中，差示扫描量热分析中的吸热峰的外推起始温度为100℃和278℃。17.根据权利要求15所述的晶体，其中，在红外吸收谱(KBr法)中，在波数840cm-1、904cm-1、955cm-1、1490cm-1、和3281cm-1处具有特征性的吸收峰。18.根据权利要求2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射谱中，在衍射角2θ=5.2°、7.2°、9.5°、14.5°、16.5°、20.9°、25.0°和27.9°处具有峰。19.根据权利要求18所述的晶体，其中，差示扫描量热分析中的吸热峰的外推起始温度为272℃。20.根据权利要求18所述的晶体，其中，在红外吸收谱(KBr法)中，在波数1081cm-1和1260cm-1处具有特征性的吸收峰。21.根据权利要求1所述的晶体，其是式(I)所示的化合物的晶体，所述化合物为1-(6-((6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫本英俊，水野刚志，鹈木元，宫泽佑贵，矢嶋直树，
申请(专利权)人：帝人制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP