抗真菌干燥粉末制造技术

本发明专利技术涉及包含可吸入干燥颗粒的干燥粉末配制品，这些可吸入干燥颗粒含有1)呈结晶微粒形式的抗真菌剂，2)稳定剂，和3)一种或多种赋形剂。

Antifungal Dry Powder

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗真菌干燥粉末相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月14日提交的美国专利申请号62/408,376的权益，该专利申请全部内容以引用的方式并入本文。
技术介绍
由曲霉属(Aspergillusspp.)和其他真菌导致的肺部真菌感染在呼吸功能下降的患者(如囊性纤维化(CF)患者)中越来越受到关注。例如，患者可能患有慢性肺部真菌感染或变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)，这是一种严重的炎症病状，典型地用长期口服类固醇治疗。许多抗真菌剂是已知的，包括三唑(例如伊曲康唑)、多烯(例如两性霉素B)、和棘白菌素。抗真菌剂典型地具有低水溶性和差的口服生物利用度，并且获得可以给予以提供安全和治疗水平的抗真菌剂的药物配制品一直是具有挑战性的。抗真菌剂典型地作为口服或静脉内(IV)配制品给予，作为真菌感染(包括肺部感染和ABPA)的治疗。然而，此类配制品受到差的口服生物利用度、不利的副作用和毒性、以及广泛的药物-药物相互作用的限制。替代方法(如通过吸入递送到气道)理论上可以减少全身副作用也存在挑战。值得注意地，熟知的是水溶性差的药剂在吸入时产生局部肺毒性(例如局部炎症、肉芽肿)。解决难溶性药剂局部毒性的常规方法是例如使用无定形配制品配制该药剂以提高其溶解速率。伊曲康唑的化学结构描述于美国专利号4,916,134中。伊曲康唑是一种三唑抗真菌剂，其提供治疗益处(例如，用于治疗真菌感染)，并且是可以口服或静脉内递送的(伊曲康唑；詹森制药公司(JanssenPharmaceuticals))中的活性成分。伊曲康唑可以使用本领域熟知的各种方法合成。需要可以安全地给予以治疗真菌感染的抗真菌剂的新配制品。
技术实现思路
本专利技术涉及包含均匀的可吸入干燥颗粒的干燥粉末配制品，这些均匀的可吸入干燥颗粒含有1)呈结晶微粒形式的抗真菌剂，2)稳定剂，和任选的3)一种或多种赋形剂。在一个具体方面，呈结晶微粒形式的抗真菌剂不是多烯抗真菌剂。在另一个具体方面，本专利技术涉及1)呈结晶微粒形式的三唑抗真菌剂，2)稳定剂，和任选的3)一种或多种赋形剂。在更具体的方面，三唑抗真菌剂是伊曲康唑。在本专利技术的所有方面，呈结晶微粒形式的抗真菌剂是约50nm至约5,000nm(Dv50)的亚颗粒形式。在一个实施例中，亚颗粒是约50nm至约800nm(Dv50)。在一个实施例中，亚颗粒是约50nm至约300nm(Dv50)。在一个实施例中，亚颗粒是约50至约200nm(Dv50)。在一个实施例中，亚颗粒是约100nm至约300nm(Dv50)。抗真菌剂以按重量计约1％至约95％的量存在。抗真菌剂以按重量计约40％至约90％的量存在。抗真菌剂以按重量计约55％至约85％的量存在。抗真菌剂以按重量计约55％至约75％的量存在。抗真菌剂以按重量计约65％至约85％的量存在。抗真菌剂以按重量计约40％至约60％的量存在。优选地，抗真菌剂是至少约50％结晶。抗真菌剂:稳定剂的比率(wt:wt)是从约1:1至50:1。抗真菌剂:稳定剂的比率可以大于或等于10:1，约10:1、或约20:1。抗真菌剂:稳定剂的比率可以是约5:1至约20:1、约7:1至约15:1、或约9:1至约11:1。稳定剂以按重量计约0.05％至约45％的量存在。稳定剂可以以按重量计约4％至约10％的量存在。一种或多种赋形剂以按重量计约10％至约99％的量存在。一种或多种赋形剂可以以按重量计约5％至约50％的量存在。赋形剂可以是钠盐。在一些实施例中，一种或多种赋形剂可以包含一价金属阳离子盐、二价金属阳离子盐、氨基酸、糖醇、或其组合。一种或多种赋形剂可以包含钠盐和氨基酸，如氯化钠或硫酸钠，和亮氨酸。一种或多种赋形剂可以包含镁盐和氨基酸，如乳酸镁和亮氨酸。在一些实施例中，稳定剂可以是聚山梨醇酯80或油酸或其盐。稳定剂可以是聚山梨醇酯80并且以10wt％或更少的量存在。稳定剂可以是聚山梨醇酯80并且以7wt％或更少的量存在。稳定剂可以是聚山梨醇酯80并且以3wt％或更少的量存在。稳定剂可以是油酸并且以10wt％或更少的量存在。稳定剂可以是油酸并且以7wt％或更少的量存在。稳定剂可以是油酸并且以3wt％或更少的量存在。在一些实施例中，可吸入干燥颗粒可以具有约10微米或更小、约5微米或更小的体积中值几何直径(VMGD)。在一些实施例中，可吸入干燥颗粒可以具有0.2g/cc或更大的振实密度。可吸入干燥颗粒可以具有在0.2g/cc与1.0g/cc之间的振实密度。在一些实施例中，干燥粉末具有在约1微米与约5微米之间的MMAD。如通过激光衍射测量，干燥颗粒可以具有小于约1.5的1/4巴分散比(1/4巴)。如通过激光衍射测量，干燥颗粒可以具有约1.5或更小的0.5/4巴分散性比(0.5/4)巴。干燥粉末可以具有总剂量为约25％或更多的小于5微米的FPF。本专利技术还涉及通过由吸入向有需要的受试者给予本文所述的干燥粉末来治疗真菌感染的方法。本专利技术还涉及通过由吸入向有需要的受试者给予本文所述的干燥粉末来治疗囊性纤维化的方法。本专利技术还涉及通过由吸入向有需要的受试者给予本文所述的干燥粉末来治疗哮喘的方法。本专利技术还涉及通过由吸入向有需要的受试者给予本文所述的干燥粉末来治疗曲霉菌病的方法。本专利技术还涉及通过由吸入向有需要的受试者给予本文所述的干燥粉末来治疗变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)的方法。本专利技术还涉及通过由吸入向有需要的受试者给予本文所述的干燥粉末来治疗或降低呼吸系统疾病急性恶化的严重性的方法。本专利技术还涉及本文所述的干燥粉末用于治疗真菌感染。本专利技术还涉及本文所述的干燥粉末用于治疗曲霉菌病。本专利技术还涉及本文所述的干燥粉末用于治疗变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)。本专利技术还涉及本文所述的干燥粉末用于治疗个体呼吸系统疾病的急性恶化。干燥粉末可以用基于胶囊的被动式干燥粉末吸入器递送到患者。本专利技术还涉及通过以下方法产生的干燥粉末：包括用任选的赋形剂喷雾干燥表面活性剂稳定的悬浮液，其中产生组成均匀的干燥颗粒。附图说明图1：配制品I和II的颗粒X射线衍射图。图2：配制品III和IV的颗粒X射线衍射图。图3：配制品V和VI的颗粒X射线衍射图。图4：配制品VII和VIII的颗粒X射线衍射图。图5：配制品XI的颗粒X射线衍射图。图6：配制品XII的颗粒X射线衍射图。图7：配制品XIII的颗粒X射线衍射图。图8：配制品XIV的颗粒X射线衍射图。图9：配制品XV的颗粒X射线衍射图。图10：配制品XVI的颗粒X射线衍射图。图11：配制品XVII的颗粒X射线衍射图。图12：配制品XVIII的颗粒X射线衍射图。图13：配制品XIX的颗粒X射线衍射图。图14：在UniDose中以60L/min从RS01雾化伊曲康唑粉末配制品后收集并且然后在USP装置II设置中进行POD溶解测试的ISM的累积质量溶解。图15：在UniDose中以60L/min从RS01雾化伊曲康唑粉末配制品后收集并且然后在USP装置II设置中进行POD溶解测试的ISM的累积百分比质量溶解。图16a：不同粉末配制品中伊曲康唑溶解半衰期与颗粒大小之间的关系。图16b：不同粉末配制品中伊曲康唑溶解半衰期与表面积之间的关系。图17：不同粉末配制品中伊曲康唑溶解半衰期与Cmax之间的关系。图18：表示为与配制品XI本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含均匀的可吸入干燥颗粒的干燥粉末，这些均匀的可吸入干燥颗粒包含a)处于亚颗粒形式的呈结晶微粒的抗真菌剂，b)稳定剂，和c)一种或多种赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.14 US 62/408,3761.一种包含均匀的可吸入干燥颗粒的干燥粉末，这些均匀的可吸入干燥颗粒包含a)处于亚颗粒形式的呈结晶微粒的抗真菌剂，b)稳定剂，和c)一种或多种赋形剂。2.如权利要求1所述的干燥粉末，其中该亚颗粒是约50nm至约5,000nm(Dv50)。3.如权利要求1所述的干燥粉末，其中该亚颗粒是约50nm至约800nm(Dv50)。4.如权利要求1所述的干燥粉末，其中该亚颗粒是约50nm至约300nm(Dv50)。5.如权利要求1所述的干燥粉末，其中该亚颗粒是约50nm至约200nm(Dv50)。6.如权利要求2所述的干燥粉末，其中该亚颗粒是约100nm至约300nm(Dv50)。7.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该抗真菌剂以按重量计约1％至约95％的量存在。8.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该抗真菌剂以按重量计约40％至约90％的量存在。9.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该抗真菌剂以按重量计约55％至约85％的量存在。10.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该抗真菌剂以按重量计约55％至约75％的量存在。11.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该抗真菌剂以按重量计约65％至约85％的量存在。12.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该抗真菌剂以按重量计约40％至约60％的量存在。13.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该抗真菌剂是至少50％结晶。14.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中抗真菌剂:稳定剂的比率(wt:wt)是从约1:1至50:1。15.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中抗真菌剂:稳定剂的比率(wt:wt)大于或等于10:1，约10:1、或约20:1。16.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中抗真菌剂:稳定剂的比率(wt:wt)是约5:1至约20:1、约7:1至约15:1、或约9:1至约11:1。17.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该稳定剂以按重量计约0.05％至约45％的量存在。18.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该稳定剂以按重量计约4％至约10％的量存在。19.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该一种或多种赋形剂以按重量计约10％至约99％的量存在。20.如权利要求19所述的干燥粉末，其中该一种或多种赋形剂以按重量计约5％至约50％的量存在。21.如权利要求20所述的干燥粉末，其中所述赋形剂是钠盐。22.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该一种或多种赋形剂包含一价金属阳离子盐、二价金属阳离子盐、氨基酸、糖醇、或其组合。23.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该一种或多种赋形剂包含钠盐和氨基酸。24.如权利要求23所述的干燥粉末，其中该钠盐选自由氯化钠和硫酸钠组成的组，并且该氨基酸是亮氨酸。25.如权利要求24所述的干燥粉末，其中该钠盐是氯化钠并且该氨基酸是亮氨酸。26.如权利要求24所述的干燥粉末，其中该钠盐是硫酸钠并且该氨基酸是亮氨酸。27.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该一种或多种赋形剂包含镁盐和氨基酸。28.如权利要求26所述的干燥粉末，其中该镁盐是乳酸镁，并且该氨基酸是亮氨酸。29.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该抗真菌剂是三唑抗真菌剂。30.如权利要求28所述的干燥粉末，其中该三唑抗真菌剂是伊曲康唑。31.如权利要求1-27中任一项所述的干燥粉末，其条件是该抗真菌剂不是多烯抗真菌剂。32.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该稳定剂是聚山梨醇酯80并且以10wt％或更少的量存在。33.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该稳定剂是油酸并且以10wt％或更少的量存在。34.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该稳定剂是聚山梨醇酯80并且以7wt％或更少的量存在。35.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该稳定剂是油酸或其盐并且以7wt％或更少的量存在。36.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该稳定剂是聚山梨醇酯80并且以3wt％或更少的量存在。37.如前述权利要求中任一项所述的干燥粉末，其中该稳定剂是油酸或其盐并且以3wt％或更少的量存在。38.如权利要求1-36中任一项所述的干燥粉末，其中这些可吸入干燥颗粒具有约10微米或更小的体积中值几何直径...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·佩里，J·C·宋，D·L·哈瓦，R·C·桑德斯，H·S·特雷西，A·E·奥康纳，
申请(专利权)人：普马特里克斯营业公司，
类型：发明
国别省市：美国,US