治疗性多肽的假型化溶瘤病毒递送制造技术

本文描述了假型化溶瘤病毒，所述假型化溶瘤病毒包含编码衔接分子的核酸。在一些实施方案中，所述假型化溶瘤病毒包含编码衔接分子和一种或多种治疗性分子的核酸。本文还提供了含有所述假型化溶瘤病毒的药物组合物和使用所述假型化溶瘤病毒治疗癌症的方法。

Pseudolysis Virus Delivery of Therapeutic Peptides

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性多肽的假型化溶瘤病毒递送相关申请的引用本申请要求2016年6月30日提交的美国临时申请号62/357,195的优先权，所述申请的内容以引用的方式整体并入本文。以电子方式提交的文本文件的说明随此以电子方式提交的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名称：ONCR_004_02WO_ST25.txt；记录日期：2017年6月30日；文件大小：193千字节)。专利技术背景患有某些血液肿瘤和实体瘤的患者仍然需要新的疗法。使用双特异性抗体来将细胞毒性T细胞引导至肿瘤细胞以及使用嵌合抗原受体(CAR)来将抗原特异性工程化到免疫效应细胞上证明可提供治疗益处。此外，溶瘤病毒技术是对实体瘤的当前护理标准的有用补充，预期具有安全性特征并且具有感染、复制和溶解肿瘤细胞的能力。然而，所述双特异性抗体、CAR和溶瘤病毒的抗肿瘤功效不是最理想的，从而表明对肿瘤学、抗体和溶瘤病毒疗法的进一步发展的持续需求。
技术实现思路
在一些实施方案中，本专利技术提供了一种包含重组核酸的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸包含：(i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及抗原识别结构域，所述抗原识别结构域对靶细胞上表达的细胞表面抗原具有特异性。在一些实施方案中，所述抗原识别结构域特异性地结合至肿瘤抗原。在一些实施方案中，肿瘤抗原是选自表2。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种包含重组核酸的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸包含：(i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及治疗性分子结构域，所述治疗性分子结构域结合至细胞表面上表达的抑制性抗原。在一些实施方案中，所述治疗性分子结构域特异性地结合至PD1、PDL1或CD47。在一些实施方案中，所述重组核酸还包含编码治疗性多肽的第二核酸序列。在一些实施方案中，所述治疗性多肽是免疫调节剂多肽。在一些实施方案中，所述免疫调节剂多肽是选自细胞因子、共刺激分子、免疫检查点多肽、抗血管生成因子、基质金属蛋白酶(MMP)或核酸。在一些实施方案中，所述免疫检查点多肽包含(i)PD-1、PDL-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、神经纤毛蛋白或CCR4的抑制剂；(ii)GITR、OX-40或CD28的激动剂；或(iii)(i)和(ii)的组合。在一些实施方案中，所述免疫检查点多肽包含MMP，其中所述MMP是MMP9。在一些实施方案中，所述免疫检查点多肽包含细胞因子，其中所述细胞因子是选自IL-15、IL-12和CXCL10。在一些实施方案中，本文中由衔接分子接合的效应细胞是T细胞、NKT细胞、NK细胞或巨噬细胞。在一些实施方案中，所述效应分子的活化结构域特异性地结合至CD3、CD4、CD5、CD8、CD16、CD28、CD40、CD134、CD137或NKG2D。在一些实施方案中，本文提供的重组核酸是多顺反子序列。在一些实施方案中，所述多顺反子序列是双顺反子序列或三顺反子序列。在一些实施方案中，所述多顺反子序列包含微小核糖核酸病毒-2a样序列，并且其中所述第一核酸序列和第二核酸序列由存在于所述重组核酸中的单一启动子序列表达。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种包含重组核酸序列的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸序列包含(i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及抗原识别结构域，所述抗原识别结构域对靶细胞上表达的肿瘤细胞抗原具有特异性，其中在所述效应细胞上表达的抗原是CD3，并且其中所述肿瘤细胞抗原是CD19。在一些实施方案中，所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：44至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列包含SEQIDNO：43。在一些实施方案中，所述重组核酸序列还包含(ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是IL-12。在此类实施方案中，所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：54至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列还包含(ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是IL-15。在此类实施方案中，所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：53至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列还包含(ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是CXCL10。在此类实施方案中，所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：55至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列还包含(ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是MMP9。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种包含重组核酸序列的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸序列包含(i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及治疗性分子结构域，所述治疗性分子结构域对抑制性抗原具有特异性，其中在所述效应细胞上表达的抗原是CD3，并且其中所述抑制性抗原是PDL1。在一些实施方案中，所述重组核酸序列包含核酸序列，所述核酸序列编码与SEQIDNO：50至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列包含SEQIDNO：49。在一些实施方案中，所述重组核酸序列还包含(ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是IL-12。在一些实施方案中，所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：63至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列还包含(ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是IL-15。在一些实施方案中，所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：62至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列还包含(ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是CXCL10。在一些实施方案中，所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：64至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列还包含(ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是MMP9。在一些实施方案中，所述衔接分子还包含第三结合结构域。在一些实施方案中，所述第三结合结构域包含免疫球蛋白Fc结构域。在一些实施方案中，所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：52至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列包含SEQIDNO：51。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种包含重组核酸序列的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸序列包含(i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及治疗性分子结构域，所述治疗性分子结构域对抑制性抗原具有特异性，其中在所述效应细胞上表达的抗原是CD3，并且其中所述抑制性抗原是SIRP1α。在一些实施方案中，所述重组核酸序列包含核酸序列，所述核酸序列编码与SEQIDNO：46或48至少90％相同的多肽序列。在一些实施方案中，所述重组核酸序列包含SEQIDNO：45或47。在一些实施方案中，所述重组核酸序列还包含(ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含重组核酸的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸包含：i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含：活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及抗原识别结构域，所述抗原识别结构域对靶细胞上表达的细胞表面抗原具有特异性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.30 US 62/357,1951.一种包含重组核酸的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸包含：i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含：活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及抗原识别结构域，所述抗原识别结构域对靶细胞上表达的细胞表面抗原具有特异性。2.如权利要求1所述的假型化溶瘤病毒，其中所述抗原识别结构域特异性地结合至肿瘤抗原。3.如权利要求2所述的假型化溶瘤病毒，其中肿瘤抗原是选自表2。4.一种包含重组核酸的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸包含：i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含：活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及治疗性分子结构域，所述治疗性分子结构域结合至细胞表面上表达的抑制性抗原。5.如权利要求4所述的假型化溶瘤病毒，其中所述治疗性分子结构域特异性地结合至PD1、PDL1或CD47。6.如前述权利要求中任一项所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸还包含编码治疗性多肽的第二核酸序列。7.如权利要求6所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸是多顺反子序列。8.如权利要求7所述的假型化溶瘤病毒，其中所述多顺反子序列是双顺反子序列或三顺反子序列。9.如权利要求7所述的溶瘤病毒，其中所述多顺反子序列包含微小核糖核酸病毒-2a样序列，并且其中所述第一核酸序列和所述第二核酸序列由存在于所述重组核酸中的单一启动子序列表达。10.如权利要求6所述的溶瘤病毒，其中所述治疗性多肽是免疫调节剂多肽。11.如权利要求10所述的溶瘤病毒，其中所述免疫调节剂多肽是选自细胞因子、共刺激分子、免疫检查点多肽、抗血管生成因子、基质金属蛋白酶(MMP)或核酸。12.如权利要求11所述的溶瘤病毒，其中所述免疫检查点多肽包含i)PD-1、PDL-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、神经纤毛蛋白或CCR4的抑制剂；ii)GITR、OX-40或CD28的激动剂；或iii)i)和ii)的组合。13.如权利要求11所述的溶瘤病毒，其中所述MMP是MMP9。14.如权利要求11所述的溶瘤病毒，其中所述细胞因子是选自IL-15、IL-12和CXCL10。15.如前述权利要求中任一项所述的假型化溶瘤病毒，其中所述效应细胞是T细胞、NKT细胞、NK细胞或巨噬细胞。16.如前述权利要求中任一项所述的假型化溶瘤病毒，所述活化结构域特异性地结合至CD3、CD4、CD5、CD8、CD16、CD28、CD40、CD134、CD137或NKG2D。17.一种包含重组核酸序列的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸序列包含：i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含：活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及抗原识别结构域，所述抗原识别结构域对靶细胞上表达的肿瘤细胞抗原具有特异性，其中在所述效应细胞上表达的所述抗原是CD3，并且其中所述肿瘤细胞抗原是CD19。18.如权利要求17所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：44至少90％相同的多肽序列。19.如权利要求17所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列包含SEQIDNO：43。20.如权利要求17所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列还包含ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是IL-12。21.如权利要求20所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：54至少90％相同的多肽序列。22.如权利要求17所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列还包含ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是IL-15。23.如权利要求22所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：53至少90％相同的多肽序列。24.如权利要求17所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列还包含ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是CXCL10。25.如权利要求24所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：55至少90％相同的多肽序列。26.如权利要求17所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列还包含ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是MMP9。27.一种包含重组核酸序列的假型化溶瘤病毒，所述重组核酸序列包含：i)编码衔接多肽的第一核酸序列，其中所述衔接多肽包含：活化结构域，所述活化结构域对效应细胞上表达的抗原具有特异性；以及治疗性分子结构域，所述治疗性分子结构域对抑制性抗原具有特异性，其中在所述效应细胞上表达的所述抗原是CD3，并且其中所述抑制性抗原是PDL1。28.如权利要求27所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列包含核酸序列，所述核酸序列编码与SEQIDNO：50至少90％相同的多肽序列。29.如权利要求27所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列包含SEQIDNO：49。30.如权利要求27所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列还包含ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是IL-12。31.如权利要求30所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：63至少90％相同的多肽序列。32.如权利要求27所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列还包含ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是IL-15。33.如权利要求32所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：62至少90％相同的多肽序列。34.如权利要求27所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列还包含ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是CXCL10。35.如权利要求34所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列编码与SEQIDNO：64至少90％相同的多肽序列。36.如权利要求27所述的假型化溶瘤病毒，其中所述重组核酸序列还包含ii)编码治疗性分子的第二核酸序列，其中所述治疗性分子是MMP9。37.如权利要求27所述的假型化溶瘤病毒，其中所述衔接分子还包含第三结合结构域。38.如权利要求37所...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢克·叶夫宁，
申请(专利权)人：昂克诺斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US