由PEGMEMA和载有药物的聚合物链段组成的自组装二嵌段共聚物制造技术

本发明专利技术涉及式I的聚合物药物偶联物、以及其用于治疗疾病(例如，癌症)的用途

Self-assembled diblock copolymers consisting of PEGMEMA and polymer segments containing drugs

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】由PEGMEMA和载有药物的聚合物链段组成的自组装二嵌段共聚物本专利技术涉及式I的聚合物药物偶联物、由式I的聚合物药物偶联物构成的组件、制备所述药物-聚合物偶联物和组件的方法、以及其用于治疗疾病(例如癌症)的用途。
技术介绍
用于治疗癌症的化疗剂大多是细胞毒性的。除了靶向区域之外，这些试剂可能累积在身体组织中，这反过来导致治疗益处降低和药物在整个健康身体组织中的不希望的分布。这些试剂在整个身体中的不受控制的分布对患者造成了严重的副作用。为了解决上述问题，开发了可以将药物递送到身体靶向区域的药物递送系统。例如，在一些癌症治疗方法中，这些系统利用增强的渗透性和保留效应(EPR)，这意味着具有高分子量和较大流体力学体积的药物载体在实体瘤中累积，这又使得药物分子被动靶向肿瘤组织，并使化疗剂对健康组织的损害最小化。自从发现增强的渗透性和保留(EPR)效应以来，具有长血液循环的大分子因为通过有孔的血管在肿瘤中的累积得以改进，已经成为用于药物递送的主要物质。人们对用于癌症疾病的药物递送系统中的聚合物组件有很大兴趣，主要是由于它们的身体分布性质。本专利技术还涉及组件，该组件适用于药物递送，特别是用于癌症治疗的抗癌剂。专利技术
存在现有技术中已知的用于制备聚合物组件的各种类型的技术。例如，聚合物化合物的自组装是令人感兴趣的聚合物组件形成的方法。爱森伯格及其同事在20世纪90年代证实了在溶液中的自组装不对称共聚物的第一个示例。然后，人们一直关注具有两性嵌段共聚物，所述两性嵌段共聚物不同物理性质和化学性质的聚合物嵌段以通过自组装产生聚合物结构。该聚合物组件的载药可以通过疏水相互作用的物理包封或共价连接来实现。考虑到这些组件在其胶体悬浮液中的总体积非常低，高载药能力对于获得有效的药物制剂是至关重要的。聚合物组件主要在胶粒制剂中的低载药能力仍然是该领域的主要缺点。一些研究人员通过改变药物分子或使用添加剂化合物而不是提供共价连接，利用π-π相互作用来解决这个问题。然而，胶粒型聚合物纳米颗粒制剂中的非包封药物聚集体是对于为其临床应用提供安全制剂的另一个缺点。在另一方法中，斯坦泽尔及其同事利用可与药物连接的两性嵌段共聚物形成嵌段共聚物的疏水性链段，用于形成聚合物组件。该方案由于空间位阻而导致药物与聚合物主链没有完全偶联，这导致最终结构不明确。此外，由于不完全偶联而保留在聚合物主链上的反应性基团可能是这种后聚合偶联策略的最重要的缺点，因为在体内可能存在不期望的生物相互作用。鉴于上文总结的现有技术，对于由药物含量明确限定的嵌段共聚物和由其形成的组件存在需要，其提供药物的有效偶联而没有任何剩余的反应性位点并且具有高载药量。专利技术人已发现，本专利技术的两性嵌段共聚物提供了胶粒型组件的形成，所述胶粒型组件具有高药物含量，并且通过药物附着明确限定。专利技术概述本专利技术涉及用于递送治疗剂的嵌段共聚物形式的如式I所示聚合物-药物偶联物：换句话说，本专利技术涉及嵌段共聚物形式的式I的聚合物-药物偶联物和由式I的聚合物-药物偶联物制成的组件，其中，·R1和R2独立地选自：H或–CH3，·R3选自：–H或–CH3，·x是1-100之间的自然数，·y是1-100之间的自然数，·n是1-50之间的自然数，·L是可切割的接头，或者L可以不存在，并且·D是选自下组的治疗剂：康普瑞汀(combretastatin)、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、氯喹和多柔比星，·A是端基，或者A可以不存在，·B是端基，或者B可以不存在。本专利技术人已发现，除了克服现有技术聚合物之间的缺点之外；由聚式I的聚合物-药物偶联物构成的本专利技术聚合物组件由于高载药量，还降低了提供给患者的聚合物量。专利技术详述术语“聚合物-药物偶联物”是指具有共价连接到聚合物上的治疗剂的聚合物结构。术语“聚合物组件”是指直径为1-100nm的结构。所述组件由自组装聚合物链构造，并且其可以具有或不具有各种尺寸的中空腔。术语“聚合物主链”和“聚合物骨架”可互换使用，并且是指具有侧链或侧基的聚合物链。例如，侧链可以具有低聚聚乙二醇单元，并且侧基可以带有一种治疗剂或可以用于连接治疗剂和/或诊断剂或靶向基团的任何其它基团。在整个文本中，术语“本专利技术的聚合物-药物偶联物”应理解为表示“根据式I的聚合物-药物偶联物”或“式I的聚合物-药物偶联物”或“式I”，并且这些术语可以互换使用。在整个文本中，术语“聚合物组件”应理解为表示“由式I的聚合物-药物偶联物构成的纳米颗粒”或“由如式I所示共聚物构成的纳米颗粒”或“由于式I的聚合物-药物偶联物的自组装而形成的纳米颗粒”或“由如式I所示的共聚物构成的胶粒组件”，并且这些术语可以互换使用。术语“PEG”是指具有H-(O-CH2-CH2)n-OR3结构的聚醚化合物，n是1-200的自然数，R3选自H或–CH3。PEG定义为环氧乙烷的低聚物或聚合物术语“PEG”、“聚乙二醇”、“聚环氧乙烷”、“PEO”、“聚氧乙烯”和“POE”是指相同的结构，并且可以在本文中互换使用。在本专利技术的实施方式中，R1、R2和R3独立地选自H或–CH3。在一个实施方式中，R1＝H、R2＝H、R3＝H或R1＝H、R2＝H、R3＝-CH3或R1＝H、R2＝-CH3、R3＝H或R1＝H、R2＝-CH3、R3＝-CH3或R1＝-CH3、R2＝H、R3＝H或R1＝-CH3、R2＝H、R3＝-CH3或R1＝-CH3、R2＝-CH3、R3＝H或R1＝-CH3、R2＝-CH3、R3＝-CH3。术语“嵌段共聚物”是指其中所有一种类型的单体聚集在一起并且所有其它类型的单体聚集在一起的共聚物。本专利技术的聚合物-药物偶联物是嵌段共聚物形式的。本专利技术的聚合物-药物偶联物是嵌段共聚物形式的事实允许形成本专利技术的聚合物组件。治疗剂通过可切割接头连接至聚合物，以使得例如在还原条件、氧化条件下或通过酯、酰胺、酰肼的水解可以释放治疗剂。所述可切割接头可以是任何能够在生理条件下解离的基于烃或经取代的烃的化合物。在一个优选的实施方式中，接头可选自：在肿瘤的酸性条件下裂解的化合物(例如任何包含缩醛或酯官能团的C1-C10取代的烃或未取代的烃和/或直链烃和/或环烃)或借助于存在于在肿瘤细胞的细胞间或细胞内基质中的过表达的酶裂解的化合物。接头可以是能够与聚合物主链和药物结合的任何种类的实体，例如聚乙二醇、氨基酸、聚氨基酸(例如，肽或寡肽)或多肽(例如，蛋白质)，使得其一端能够与聚合物主链形成共价键，并且其另一端能够与治疗剂形成共价键。接头还可以包括特定肽序列的短肽(其是组织蛋白酶B不稳定的)，例如Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO:1)，也表示为GFLG或Val-Cit或Phe-Lys或Val-Ala或Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:2)。接头也可以是C1-C10烃或C1-C10取代或杂取代的烃，使其包含在生理条件下解离的官能团，例如缩醛、酯、亚胺、酰胺、二硫化物、碳酸酯、氨基甲酸酯、腙。在本专利技术的一实施方式中，接头(L)是GFLG或Val-Cit或Phe-Lys或Val-Ala或Ala-Leu-Ala-Leu。在本专利技术一实施方式中，接头是包含至少一个二硫化物官能团的C1-C10杂取代烃，或包含至少一个缩醛官能团的C1-C10杂取代烃，或包含至少一个酯官本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于递送治疗剂的嵌段共聚物形式的式I所示的聚合物‑药物偶联物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.16 GB 1619372.41.用于递送治疗剂的嵌段共聚物形式的式I所示的聚合物-药物偶联物：其中·R1、R2和R3独立地选自：H或–CH3，·x是1-100之间的自然数，·y是1-100之间的自然数，·n是1-50之间的自然数，·L是可切割接头，·D是治疗剂，所述治疗剂为康普瑞汀、或5-氟尿嘧啶(5-FU)、或吉西他滨、或氯喹、或多柔比星，·A是端基，或者A可以不存在，·B是端基，或者B可以不存在。2.如权利要求1所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头选自下组：聚乙二醇、氨基酸、聚氨基酸和短肽。3.如权利要求1和2所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头是组织蛋白酶B不稳定的短肽。4.如权利要求1-3所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述短肽选自下组：Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO:1),Val-Cit,Phe-Lys,Val-Ala,Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:2)。5.如权利要求1-4所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头是C1-C10烃或C1-C10取代的或杂取代的烃，其包含在生理条件下解离的官能团。6.如权利要求5所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述官能团选自：缩醛、酯、亚胺、酰胺、二硫化物、碳酸酯、肼、氨基甲酸酯。7.如权利要求1-6所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述接头不存在。8.如权利要求1-7所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述治疗剂的量为聚合物-药物偶联物的5重量％至50重量％。9.如权利要求1-10所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述式的聚合物-药物偶联物的平均分子量为5kDa至60kDa。10.如权利要求1-13所述的聚合物-药物偶联物，其中，A是端基，其是链转移剂(CTA)或引发剂的片段，或与靶向部分偶联的链转移剂或引发剂的片段，或者具有反应性官能团的链转移剂或引发剂的片段。11.如权利要求1-14所述的聚合物-药物偶联物，其中，B是端基，其是链转移剂片段或引发剂片段。12.如权利要求10所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述靶向部分选自下组：抗体；抗体片段；或肽，例如环(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)(cRGDfK)(SEQIDNo:3)。13.如权利要求10所述的聚合物-药物偶联物，其中，所述反应性基团选自缩醛、半缩醛、羧酸、醇、酰胺、酰亚胺、酸酐、芳基卤、偶氮化合物、重氮化合物、肼、叠氮化物、碳酸酯、氯硅烷、氰化物、酯、硫酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯。14.一种由如权利要求1-13所述的式I的聚合物-药物偶联物形成的聚合物组件(纳米颗粒或胶粒)，其中·R1、R2和R3独立地选自：H或–CH3，·x是1-100之间的自然数，·y是1-100之间的自然数，·n是1-50之间的自然数，·L是可切割的接头，或者L可以不存在，并且·D是治疗剂，所述治疗剂为康普瑞汀、或5-氟尿嘧啶、或吉西他滨、或氯喹、或多柔比星，·A是端基，或者A可以不存在，·B是端基，或者B可以不存在。15.如权利要求14所述的聚合物组件(纳米颗粒或胶粒)，对除了与式I的聚合物-药物偶联物连接的那些治疗剂之外的治疗剂进行包封。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·桑雅尔，A·桑雅尔，S·卡加，
申请(专利权)人：RS研究教育咨询医学工业贸易股份有限公司，
类型：发明
国别省市：土耳其,TR