一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法技术

本发明专利技术公开了一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，以曲格列汀游离碱粗品直接在异丙醇/乙酸甲酯混合溶剂中经重结晶，得曲格列汀游离碱精品；以乙酸甲酯与乙醇为成盐溶剂，采用曲格列汀游离碱精品与琥珀酸一步成盐得到琥珀酸曲格列汀A晶型。本发明专利技术所述方法操作简单，试制多批A晶型经X‑粉末衍射确证，制备工艺可靠，重现性好，适合工业化扩大生产。

A Method for Preparing and Refining Triglitine Succinate A Crystal Form

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法。
技术介绍
琥珀酸曲格列汀，分子式：C22H26FN5O6，其中文命名：2-(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈琥珀酸盐，商品名：Zafatek，其结构式为：琥珀酸曲格列汀是日本武田制药开发的一种新型长效DPP-Ⅳ抑制剂，全球首个实现每周一次给药的小分子糖尿病药物。于2015年3月26日获得日本卫生劳动福利部的上市批准，在中国，琥珀酸曲格列汀至今已有多家注册申报，其中齐鲁制药于2015年4月24日首家申报，属于3类仿制药。该药物申请专利涉及到合成工艺、晶型、晶型制备方法等诸多方面，目前已知晶型为A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型及无定型，其中专利授权保护为A晶型。在已见于专利文献报道的A晶型制备工艺中，原研专利的制备方法包括：快速蒸发法、慢速蒸发法、室温制桨法，制备周期约为5～7天，而已见于公开发表的专利CN102675221中成盐溶剂为异丙醇及四氢呋喃，使用到环境污染较大的二类溶剂。因此，上述的晶型制备方法存在工序操作起来繁琐，对环境污染大，不适应工业化大生产要求等缺陷。
技术实现思路
针对上述现有技术存在的问题，本专利技术提供一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，该方法操作简单，试制多批A晶型经X-粉末衍射确证，制备工艺可靠，重现性好，适合工业化扩大生产。本专利技术所述一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，以曲格列汀游离碱粗品直接在异丙醇和乙酸甲酯混合溶剂中进行重结晶，得曲格列汀游离碱精品；以乙酸甲酯与乙醇为成盐溶剂，采用曲格列汀游离碱精品与琥珀酸一步成盐得到琥珀酸曲格列汀A晶型。本专利技术所述方法使用到的溶剂均为对环境污染小的三类溶剂，操作工序简单，经粉末X-射线衍射晶型确证，该方法制备的琥珀酸曲格列汀晶型为制备专利CN101573351A报道的A型晶；该晶型质量稳定，适应于工业化大生产要求。本专利技术所述方法涉及的基本合成路线如下：本专利技术还提供一种更为具体的琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，包括如下步骤：1)将曲格列汀粗品加入异丙醇和乙酸甲酯的混合溶剂中，升温至回流，待溶清后，缓慢降温至0-20℃，并于此温度继续搅拌5～20分钟；沉淀，离心甩滤，滤饼经异丙醇和乙酸甲酯的混合溶剂淋洗，离心甩滤至无液体流出，得到曲格列汀精品；2)曲格列汀精品加入乙酸甲酯中，升温加热至30～50℃，将琥珀酸的乙醇溶液缓慢滴入其中，维持反应温度不超过60℃；滴加完毕，保温搅拌10～60分钟；将反应液缓慢降温至10-40℃，于此温度继续搅拌1-4h，离心过滤，滤饼经乙酸甲酯和无水乙醇的混合溶剂淋洗，离心过滤至无液体流出，得到成品。进一步地，步骤1)中异丙醇和乙酸甲酯混合溶剂中异丙醇和乙酸甲酯的重量比为4-5:1。进一步地，步骤1)中缓慢降温至5-10℃。进一步地，步骤1)中搅拌时间为8-12分钟。进一步地，步骤2)中琥珀酸的乙醇溶液中琥珀酸的重量百分比为8-12％。进一步地，步骤2)中乙酸甲酯和无水乙醇的混合溶剂中乙酸甲酯和无水乙醇的重量比为4-5:1。进一步地，步骤2)中升温加热至40～50℃，优选42～48℃。进一步地，步骤2)中维持反应温度不超过48℃。进一步地，步骤2)中保温搅拌20-40分钟。进一步地，步骤2)中将反应液缓慢降温至20-30℃，于此温度继续搅拌2-2.5h。在此条件下，可进一步达到纯化终产品和提高收率的目的。本专利技术的有益效果是：与已见于专利及文献报道的琥珀酸曲格列汀A晶型制备工艺相比，使用到的溶剂均为对环境污染小的三类溶剂，A晶型制备操作工序简单，易于进行产品收集，产品纯度高，晶型质量稳定，为工业生产的进行提供了新的方式。附图说明图1为实施例1制备的琥珀酸曲格列汀A晶型氢谱；图2为实施例1制备的琥珀酸曲格列汀A晶型红外光谱；图3为实施例1制备的琥珀酸曲格列A汀晶型的纯度分析；图4为实施例1制备的琥珀酸曲格列汀A晶型粉末X-射线衍射；图5为实施例1制备的曲格列汀游离碱单晶衍射；图6为实施例1制备的晶胞中的分子结构。具体实施方式除非特别说明，以下实施例中选用的试剂均为市售的普通试剂。实施例11)向500ml的三口反应瓶中加入异丙醇98g、乙酸甲酯23.2g及曲格列汀游离碱粗品30g，开启升温至回流，待溶清后，缓慢降温至5～10℃，并于此温度继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼经异丙醇/乙酸甲酯(w/w4.26:1)混合溶剂淋洗，抽滤，至基本无液体流出，得到曲格列汀湿品。将曲格列汀湿品置于真空干燥箱中，控制温度15～25℃，真空干燥2小时，升温至40～50℃，控制温度40～50℃，真空度在-0.06Mpa以下，真空干燥12～24h。期间每隔2小时记录一次温度和真空度，每隔4小时翻料一次，得类白色固体。40～45℃干燥，得曲格列汀游离碱精品，其单晶衍射图谱如图5所示，晶胞中的结构如图6所示，其中图6(A)为晶胞中单元及元素编号(球棍模型)，图6(B)为晶胞中单个分子结构图。2)向1000ml的三口反应瓶中加入乙酸甲酯466g和曲格列汀游离碱精品25g，开启搅拌，加热至42～48℃，溶解澄清。向溶液中滴加入琥珀酸的乙醇溶液(无水乙醇98.9g和琥珀酸9.1g)，维持反应温度不超过48℃。滴加完毕，保温搅拌约0.5h。将反应液缓慢降温至20～30℃，于此温度继续搅拌2～2.5h，过滤，滤饼经乙酸甲酯/无水乙醇(w/w4.71:1)混合溶剂淋洗，过滤，至基本无液体流出，得到成品湿品。干燥：将琥珀酸曲格列汀湿品置于真空干燥箱中，控制温度15～25℃，真空干燥2小时，升温至40～50℃，控制温度40～50℃，真空度在-0.06Mpa以下，真空干燥12～24h。期间每隔2小时记录一次温度和真空度，每隔4小时翻料一次，得类白色固体，结构式如下实施例2对制备的类白色固体的理化性质进行表征1)如图1所示为本专利技术制备的类白色固体的核磁共振H谱本品的1H-NMR谱图积分面积可以看出，除去DMSO-d6残余质子峰(2.503～2.509ppm)和活泼H(约8.3～9.8ppm)外，共观察到22个H，与目标分子中的非活泼H原子数相符。低场区8.3～9.8ppm的宽峰，在重水置换氢谱中消失，应归属为哌啶环上的胺基和琥珀酸成盐的4个活泼H原子。根据化学位移，低场区5.106～7.969ppm有6个H，为苯环上的3个H，嘧啶环的1个H和嘧啶环相连亚甲基上2个H；高场区1.376～3.173ppm有16个H，为哌啶环上的9个H，嘧啶环所连甲基上的3个H和琥珀酸亚甲基上4个H，与目标分子相符。3.154～3.173ppm处的d峰和2.641ppm处的宽峰是5位亚甲基上两个H，H-1H相关谱可看出同碳耦合和与相邻4位H耦合；1.478～1.502ppm处的多重峰和1.750～1.760ppm处的多重峰是2位亚甲基两个H，受相邻1、3位H的影响裂分，并与1、3位H耦合；1.376ppm处的宽峰和1.862～1.876ppm处的多重峰是3位亚甲基两个H同碳耦合和受相邻2、4位H影响裂分，并与2、4位H耦合；2.688ppm处的宽峰和2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，其特征在于以曲格列汀游离碱粗品直接在异丙醇和乙酸甲酯混合溶剂中进行重结晶，得曲格列汀游离碱精品；以乙酸甲酯与乙醇为成盐溶剂，采用曲格列汀游离碱精品与琥珀酸一步成盐得到琥珀酸曲格列汀A晶型。

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，其特征在于以曲格列汀游离碱粗品直接在异丙醇和乙酸甲酯混合溶剂中进行重结晶，得曲格列汀游离碱精品；以乙酸甲酯与乙醇为成盐溶剂，采用曲格列汀游离碱精品与琥珀酸一步成盐得到琥珀酸曲格列汀A晶型。2.一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，其特征在于包括如下步骤：1)将曲格列汀粗品加入异丙醇和乙酸甲酯的混合溶剂中，升温至回流，待溶清后，缓慢降温至0-20℃，并于此温度继续搅拌5～20分钟；沉淀，离心甩滤，滤饼经异丙醇和乙酸甲酯的混合溶剂淋洗，离心甩滤至无液体流出，得到曲格列汀精品；2)曲格列汀精品加入乙酸甲酯中，升温加热至30～50℃，将琥珀酸的乙醇溶液缓慢滴入其中，维持反应温度不超过60℃；滴加完毕，保温搅拌10～60分钟；将反应液缓慢降温至10-40℃，于此温度继续搅拌1-4h，离心过滤，滤饼经乙酸甲酯和无水乙醇的混合溶剂淋洗，离心过滤至无液体流...

【专利技术属性】
技术研发人员：李伟，乔德水，高雪芹，
申请(专利权)人：徐州万邦金桥制药有限公司，江苏万邦生化医药集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32