一种含有乐特莫韦的药物组合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域,本发明专利技术提供了一种含有乐特莫韦的药物组合物，所述药物组合物包含乐特莫韦、精氨酸和三水乙酸钠。本发明专利技术所述的药物组合物适合于大生产；本发明专利技术所述的药物组合物的稳定性好，用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后无乳光或浑浊现象出现。

A pharmaceutical composition containing Letemovir

【技术实现步骤摘要】
一种含有乐特莫韦的药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及含有乐特莫韦的药物组合物及其制剂。
技术介绍
巨细胞病毒(CMV)在人类中广泛流传，在免疫不全或免疫缺陷的情况下(如移植受者)，可能导致严重危及生命的感染。CMV感染的特征是发热、白细胞减少和血小板减少，同时伴有或不伴有器官功能障碍。2017年11月，FDA批准默沙东公司的抗病毒药物letermovir(乐特莫韦)上市。乐特莫韦一类新的非核苷类CMV抑制剂(3,4-二氢喹唑啉)，通过靶向病毒终止酶(terminase)复合物抑制病毒的复制，用于预防巨细胞病毒感染。乐特莫韦的化学名为(S)-[8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-4-基]乙酸，分子式为C29H28F4N4O4，分子量572.55，分子结构如下：
技术实现思路
本专利技术提供了一种含有乐特莫韦的组合物，该组合物包含乐特莫韦、精氨酸和三水乙酸钠。本专利技术提供了有上述含有乐特莫韦的组合物制成的制剂，包含注射液、冻干粉针或输液。本专利技术还提供了制备上述含有乐特莫韦的组合物制成的制剂的方法。本专利技术通过下述技术方案实现的。一种含有乐特莫韦的药物组合物，其特征在于包含乐特莫韦、精氨酸和三水乙酸钠。所述的乐特莫韦与精氨酸、三水乙酸钠的重量比为1:(0.9-1.2):(0.3-0.7)。所述组合物，还包含抗氧化剂。所述抗氧化剂选自硫代硫酸钠、抗坏血酸及其衍生物、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。所述组合物的水溶液的pH是5.7-6.3。一种含有乐特莫韦的药物组合物制备成药物制剂，包括注射液、冻干粉针。一种制备含有乐特莫韦的药物组合物的药物制剂的方法，包括以下步骤：1)称取精氨酸，加入适量注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；2)将乐特莫韦溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；3)将三水乙酸钠加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)调节pH至5.7-6.3，加入注射用水至配置量；5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得乐特莫韦注射液；7)任意的，将步骤6)所得的乐特莫韦注射液冷冻干燥得冻干粉针。还包括在步骤3)中加入抗氧化剂。本专利技术的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍乐特莫韦的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：螯合剂、pH调节剂等。本专利技术与现有技术相比具有以下优点和积极效果：1、本专利技术提供一种新的含有乐特莫韦的组合物；2、本专利技术所述的药物组合物适合于大生产；3、本专利技术所述的药物组合物的稳定性好，用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后无乳光或浑浊现象出现。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限制，本领域技术人员根据本专利技术的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。制备实施例实施例11)称取精氨酸18.0g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；2)将乐特莫韦20g溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；3)将三水乙酸钠6g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)用氢氧化钠调节pH至5.7，加入注射用水40ml至配置量；5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得乐特莫韦注射液。实施例21)称取精氨酸21.4g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；2)将乐特莫韦20g溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；3)将三水乙酸钠8g、硫代硫酸钠0.8g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)用氢氧化钠调节pH至6.0，加入注射用水40ml至配置量；5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得乐特莫韦注射液；7)将步骤6)所得的乐特莫韦注射液冷冻干燥得冻干粉针。实施例31)称取精氨酸23.7g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；2)将乐特莫韦20g溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；3)将三水乙酸钠7.2g、抗坏血酸0.6g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)调节pH至6.1，加入注射用水40ml至配置量；5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得乐特莫韦注射液。实施例41)称取精氨酸20g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；2)将乐特莫韦20g溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；3)将三水乙酸钠6g、亚硫酸钠1.0g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)调节pH至6.2，加入注射用水40ml至配置量；5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得乐特莫韦注射液；7)将步骤6)所得的乐特莫韦注射液冷冻干燥得冻干粉针。实施例51)称取精氨酸18g，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；2)将乐特莫韦20g溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；3)将三水乙酸钠14g、焦亚硫酸钠0.5g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；4)调节pH至6.3，加入注射用水40ml至配置量；5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得乐特莫韦注射液。试验例1稳定性试验有关物质取本品适量，用流动相稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水(用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(1340：680)为流动相；检测波长为234nm；流速2ml/min。称取乐特莫韦对照品20mg，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸-水-甲醇(3:247:750)(用水稀释至1000ml)为流动相；检测波长为274nm；流速1.5ml/min。理论板数按乐特莫韦峰计算不低于2500。测定法精密量取本品适量，置50ml量瓶中，用流动相稀释制成每1ml中含乐特莫韦2mg的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取乐特莫韦对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。实施例1、实施例3、实施例5分别于影响因素试验条件高温60℃、光照(5000lx)条件下放置10天，分别于5、10天后取样测定。检测性状、pH值、不溶性微粒、含量、有关物质，与0天样品比较。表1稳定性评价结果(0天)检查实施例1实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有乐特莫韦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含乐特莫韦、精氨酸和三水乙酸钠。

【技术特征摘要】
1.一种含有乐特莫韦的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含乐特莫韦、精氨酸和三水乙酸钠。2.根据权利要求1所述的一种含有乐特莫韦的药物组合物，其特征在于,所述的乐特莫韦与精氨酸、三水乙酸钠的重量比为1:(0.9-1.2):(0.3-0.7)。3.根据权利要求1所述的一种含有乐特莫韦的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含抗氧化剂。4.根据权利要求3所述的一种含有乐特莫韦的药物组合物，其特征在于所述抗氧化剂选自硫代硫酸钠、抗坏血酸及其衍生物、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种含有乐特莫韦的药物组合物，其特征在于所述组合物的水溶液的pH是5.7-6.3。6.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐艳红，
申请(专利权)人：天津耀辰实业发展有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12