一种新的普拉洛芬的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新的普拉洛芬的制备方法，具有收率高，杂质少，安全，环保的优点，包括以下步骤：通过使用5H‑[1]‑苯并吡喃[2,3‑b]吡啶和丙酰氯直接酰基化，然后进行溴代，第三步使用叔丁醇钾或叔丁醇钠水解，最后重排得到普拉洛芬：

【技术实现步骤摘要】
一种新的普拉洛芬的制备方法
本专利技术涉及一种丙酸类非甾体类抗炎药普拉洛芬的制备方法。
技术介绍
普拉洛芬，CAS：52549-17-4，商品名为普南扑灵，化学名为2-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基丙酸(2-(5H-chromeno[2,3-b]pyridin-7-yl)propanoicacid)，化学结构式如下：普拉洛芬是丙酸类非甾体类抗炎药，具有抑制前列腺素的生成和稳定细胞膜的作用。普拉洛芬于1981年由Welfide公司(即原吉富制药株式会社，现三菱制药)开发上市，之后千寿制药株式会社将其开发为滴眼液，1988年在日本上市，主要用于外眼及眼前节炎症的对症治疗。普拉洛芬对眼部炎症的治疗效果好、有效率高，耐受性好，不会升高眼压，副作用发生率仅为1.35％。目前国内有关普拉洛芬工艺路线的相关文献较少。日本专利(JPH0495094)《SYNTHESISOFBENZOPYRANO(2,3-B)PYRIDINEDERIVATIVE》于1992.03.27公开了一种普拉洛芬的制备方法，其特征在于，使用5H-[1]-苯并吡喃[2,3-b]吡啶在无水氯化铝存在下，在10℃或更低的温度下与2-溴丙酰溴反应，后以甲醇钠的甲醇溶液水解，所得化合物在吡啶和磺酰氯存在下，在0℃或更低的温度下，在二氯甲烷溶剂中进行重排反应得到普拉洛芬。其工艺路线如下式(路线一)所示。路线一：金荣庆等发表了《普拉洛芬的合成研究改进》(精细化工中间体2009,39(3),37-39)，公开了一种普拉洛芬的合成方法。该方法使用2-氯丙酰氯发生傅克反应，然后使用甲醇钠的甲醇溶液水解，最后使用磺酰氯反应得到普拉洛芬。与甲醇钠反应时要控制好甲醇钠的浓度，太高的话体系会发生固化无法反应，太低的话则收率降低。最后利用磺酰氯酰化再重排得到普拉洛芬的反应，文献报道收率45％，比较低。其工艺路线如下式(路线二)所示。路线二：以上的两种方法，都使用到双氯代试剂，在反应时会产生双取代或另一个单取代的副产物，从而降低了收率以及纯度。甲醇钠的浓度太高体系会发生固化无法反应，太低收率降低。文献报道收率仅有45％，因此，需要有一种制备方法，在制备普拉洛芬时避免产生双取代或另一个单取代的副产物以及寻找一种代替甲醇钠进行水解的盐，从而达到收率高，纯度高，便于操作的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的普拉洛芬的制备方法，能够获得高收率，高纯度产品的同时，达到操作简单的效果。具体的，本专利技术所述普拉洛芬的制备方法避免了由于双卤代试剂取代产生双取代或另一个单取代的副产物，实现了减少副产物产生的效果，且两步反应反而提高了收率及减少了杂质情况，整体工艺水平显著提高，达到省时高效的效果。本专利技术的上述有益效果通过如下方法实现：一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征反应路线如下所示：X＝卤素、氯或溴步骤(一)：起始物料(I)在低温条件下加入到有机溶剂中，与酰卤继续反应，得到中间体(II)；步骤(二)：中间体(II)与卤代试剂发生取代反应得到中间体(III)；步骤(三)：中间体(III)经过水解得到中间体(IV)，其中：使用叔丁醇钾或叔丁醇钠作为水解盐；步骤(四)：中间体(IV)经过酸化得到产物(V)。具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤(一)：起始物料(I)在-5-5℃下加入到乙酸乙酯或二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加酰卤，10-30min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应2-4h，然后将体系加入250ml冰水中，碳酸钠调节pH为4左右，过滤，滤液加入二氯甲烷250ml萃取，分层后有机层加入水洗涤，旋干有机层得到中间体(II)。所述起始物料(I)与有机溶剂比为1g:3-10ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比1:2-5，起始物料(I)与酰卤当量比1:1-2。更具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤(一)起始物料(I)在0℃下加入到二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加酰卤，15min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应3h，所述起始物料(I)与二氯甲烷比为1g：5ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比1:3，起始物料(I)与酰卤当量比1:1.5，所述酰卤为丙酰氯或丙酰溴。具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤(二)：中间体(II)加入有机溶剂后，加入卤代试剂升温回流反应4-6h，反应完毕后加入水洗，分层，有机层选干得到中间体(III)。所述中间体(II)与有机溶剂比为1g:2-5ml，中间体(II)与卤代试剂当量比1:1-1.5。更具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤(二)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；卤代试剂为NBS或二溴海因；升温回流反应5h。所述中间体(II)与有机溶剂比为1g:3ml，中间体(II)与卤代试剂当量比1:1.1。具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤(三)：中间体(III)加入到有机溶剂后，完全溶解后加入水解盐，室温反应2-5h，反应结束后选干反应体系，得到中间体(IV)。所述中间体(III)与有机溶剂比为1g：3-10ml，中间体(III)与水解盐当量比1:0.8-1.2。更具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤(三)：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇，反应时间为3h。所述中间体(III)与有机溶剂比为1g：5ml，中间体(III)与水解盐当量比1:1。具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤(四)：中间体(IV)加入到有机溶剂中，冷却加入缚酸剂，后缓慢滴加二氯亚砜，控温，滴加完毕后至室温反应2-5h，旋干反应体系，后加入浓盐酸，升温至50-60℃反应2-5h，后将反应液加入到冰水中，调至pH＝10-12，体系用有机溶剂洗涤1-3次，水层调至pH＝4-6，有大量固体析出，后室温搅拌1-3h，过滤，得到产物(V)粗品。加入乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌1-3h后过滤，得到产物(V)精品。所述中间体(IV)与有机溶剂比为1g：3-10ml，中间体(IV)与缚酸剂当量比1:1.5-3，中间体(IV)与二氯亚砜当量比1:1-2，中间体(IV)与浓盐酸比为1g：0.3-1ml。更具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤(四)：中间体(IV)加入到二氯甲烷或乙酸乙酯中，冷却加入吡啶或三乙胺，后缓慢滴加二氯亚砜，控温≤20℃，滴加完毕后至室温反应3h，旋干反应体系，后加入浓盐酸，升温至60℃反应3h，后将反应液加入到冰水中，加入10％氢氧化钠溶液调节pH＝11，体系用二氯甲烷或乙酸乙酯洗涤2次，水层用醋酸调节pH＝5，有大量固体析出，后室温搅拌2h，过滤，得到产物(V)粗品。加入乙醇加热回流溶解，后降温至室温加入等量水，固体析出后搅拌2h后过滤，得到产物(V)精品。所述中间体(IV)与有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯比为5ml：1g，中间体(IV)与缚酸剂吡啶或三乙胺当量比1:2，中间体(IV)与二氯亚砜当量比1:1.5，中间体(IV)与浓盐酸比为1g：0.5ml。具体的，所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征是：步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于反应路线如下：按以下步骤进行：步骤(一)：起始物料(I)在低温条件下加入到有机溶剂中，与酰卤继续反应，得到中间体(II)；步骤(二)：中间体(II)与卤代试剂发生取代反应得到中间体(III)；步骤(三)：中间体(III)经过水解得到中间体(IV)，其中：使用叔丁醇钾或叔丁醇钠作为水解盐；步骤(四)：中间体(IV)经过酸化得到产物(V)。2.根据权利要求1所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：起始物料(I)在-5-5℃下加入到乙酸乙酯或二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加酰卤，10-30min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应2-4h，然后将体系加入250ml冰水中，碳酸钠调节pH为4左右，过滤，滤液加入二氯甲烷250ml萃取，分层后有机层加入水洗涤，旋干有机层得到中间体(II)；所述起始物料(I)与乙酸乙酯或二氯甲烷比为1g:3-10ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比为1:2-5，起始物料(I)与酰卤当量比1:1-2。3.根据权利要求1或2所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：步骤(一)起始物料(I)在0℃下加入到二氯甲烷中，加入无水三氯化铝后滴加酰卤，15min滴加完毕，滴加过程控温≤10℃，后续升温至室温继续反应3h；所述起始物料(I)与二氯甲烷比为1g：5ml，起始物料(I)与三氯化铝当量比1:3，起始物料(I)与酰卤当量比1:1.5，所述酰卤为丙酰氯或丙酰溴。4.根据权利要求1所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：步骤(二)：中间体(II)加入有机溶剂后，加入卤代试剂升温回流反应4-6h，反应完毕后加入水洗，分层，有机层旋干得到中间体(III)；所述中间体(II)与有机溶剂比为1g:2-5ml，中间体(II)与卤代试剂当量比1:1-1.5。5.根据权利要求1或4所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：步骤(二)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；卤代试剂为NBS或二溴海因，升温回流反应5h；所述中间体(II)与有机溶剂比为1g:3ml，中间体(II)与卤代试剂当量比1:1.1。6.根据权利要求1所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：步骤(三)：中间体(III)加入到有机溶剂后，完全溶解后加入水解盐，室温反应2-5h，反应结束后旋干反应体系，得到中间体(IV)；所述中间体(III)与有机溶剂比为1g：3-10ml，中间体(III)与水解盐当量比1:0.8-1.2。7.根据权利要求1或6所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：步骤(三)：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇，反应时间为3h；所述中间体(III)与有机溶剂比为1g：5ml，中间体(III)与水解盐当量比1:1。8.根据权利要求1所述的一种新的普拉洛芬的制备方法，其特征在于：步骤(四)：中间体(IV)加入到有机溶剂中，冷却加入缚酸剂，后缓慢滴加二氯亚砜，控温，滴加完毕后至室温反应2-5h，旋干反应体系，后加入浓盐酸，升温至50-65℃反应2-5h，后将反应液加入到冰水中，调至pH...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓军，叶琼仙，罗日康，黄彩逢，熊伟梅，谭珍友，
申请(专利权)人：广东先强药业有限公司，广东众生药业股份有限公司，广东华南药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44