一类ALDH2激动剂、制备方法及其用途技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一类ALDH2激动剂、制备方法及其用途。本发明专利技术提供的ALDH2激动剂结构新颖，具有良好的ALDH2激动活性。

【技术实现步骤摘要】
一类ALDH2激动剂、制备方法及其用途
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一类ALDH2激动剂、制备方法及其用途。
技术介绍
醛脱氢酶2(ALDH2)负责外源性的酒精在体内代谢生成的乙醛和环境污染中的丙烯醛等的解毒；还负责内源性的氧化应激下脂质过氧化最终产物4-羟基壬烯醛(4-HNE)和丙二醛(MDA)等的解毒，是体内氧化应激防御体系的重要环节(PhysiolRev.2014,94(1):1-34；CardiovascRes.2010,88(1):51-7)。ALDH2存在明显种属差异的单核苷酸突变，约35–45％的东亚人群携带低活性变体ALDH2*2，中国南方局部地区可高达65％，而其他人种中该比例极低(AnnHumGenet.2009,73:335-45)。最初，研究者对ALDH2的认识主要局限于其对人体摄入酒精的代谢上，低活性变体ALDH2*2被熟知限制人体对酒精的耐受能力，从而容易发生急性酒精中毒。然而，近些年的研究表明，ALDH2对人体健康疾病有着更为广泛和重要的影响(AnnuRevPharmacolToxicol.2015,55107-27；PhysiolRev.2014,94(1):1-34)。首先就是变体携带者长期饮酒会带来多种恶性肿瘤的更高风险，证据最充分的是上消化呼吸道(UADT，包括头颈部和食道)癌症(Oncotarget.2017,8(60):102401-102412；SciRep.2017,7(1):9701)。更为重要的是，即使排除饮酒这一外在因素，由于ALDH2是体内氧化应激防御体系的重要环节，低活性变体ALDH2*2携带者具有更高的氧化应激相关疾病的健康风险。包括心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、范可尼贫血、疼痛、骨质疏松症、放射性皮炎和恶性肿瘤转移等。特别是与心脑血管疾病的密切关系近些年已得到大量研究证实，包括急性(心肌缺血)和慢性(心力衰竭)心血管疾病、缺血性脑损伤和缺血性脑卒中(脑梗)等(Science.2008,321(5895):1493-5；CellRes.2013,23(7):915-30)。到目前为止，只有一类ALDH2小分子激动剂被报道，代表药物Alda-1。该类化合物的发现证实了ALDH2小分子激动剂研究的意义和可行性(Science.2008,321(5895):1493-5)。然而，由于该类化合物存在的活性不高和半衰期短等药代动力学性质问题，阻碍了其真正的临床应用。由于增加ALDH2的表达或活性已被证实明确具有相关疾病防护作用，因此研制ALDH2小分子激动剂具有重要的潜在临床应用价值，而对于以中国汉族为中心的东亚人群中高比例的变体ALDH2*2携带者意义尤其重要。另外，ALDH2小分子激动剂也可以作为进一步深入探索该靶点功能及其与人体健康疾病关系的重要分子探针。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类通过计算机高通量虚拟筛选，加上进一步结构优化而发现的新型结构的ALDH2激动剂。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是：一类新型结构的ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其结构如式Ⅰ所示：其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；R4选自选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、、取代芳杂环、取代环烷基、取代杂环烷基是指苯基、芳杂环、环烷基、杂环烷基被1～3个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者环烷基和杂环烷基环上的一个或多个碳原子上直接形成羰基；R5选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羧酸；或者R5选自如下结构：其中X选自N、O或S，R6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、取代环烷基、取代杂环烷基是指苯基、环烷基、杂环烷基被1～3个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者X和R6相互连接形成五元或六元杂环烷基；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；Y选自CH2或羰基；Z选自C或N，当Z为N原子时，R4不存在。优选的，所述R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；R3选自HC1-6烷基或C1-6羰基；R4选自选自环烷基、取代环烷基、苯基、取代苯基、杂环烷基、取代杂环烷基、芳杂环、取代芳杂环；所述取代环烷基、取代杂环烷基、取代芳杂环是指环烷基、杂环烷基、芳杂环被1～2个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者环烷基和杂环烷基环上的一个或多个碳原子可以直接形成羰基；R5选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羧酸；或者R5选自如下结构：其中X选自N或O，R6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、取代环烷基、取代杂环烷基是指苯基、环烷基、杂环烷基被1～2个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者X和R6相互连接形成五元或六元杂环烷基；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；Y选自CH2或羰基；Z选自C或N，当Z为N原子时，R4不存在。所述的“烷基”，除非另有说明，是指含有1-10个碳原子。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定义如上述。所述的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的2-6个碳原子的直链或支链烃基。包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基。所述的“杂环烷基”，是指含有3-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或11-14个原子的三环烃基，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂环烷基包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基。所述的“杂芳基”，是指5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基。所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类新型结构的ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其结构如式Ⅰ所示：

【技术特征摘要】
2018.03.03 CN 20181017671991.一类新型结构的ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其结构如式Ⅰ所示：其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；R4选自选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、苯基、取代苯基、芳杂环、取代芳杂环、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、、取代芳杂环、取代环烷基、取代杂环烷基是指苯基、芳杂环、环烷基、杂环烷基被1～3个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者环烷基和杂环烷基环上的一个或多个碳原子上直接形成羰基；R5选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羧酸；或者R5选自如下结构：其中X选自N、O或S，R6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、取代环烷基、取代杂环烷基是指苯基、环烷基、杂环烷基被1～3个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者X和R6相互连接形成五元或六元杂环烷基；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；Y选自CH2或羰基；Z选自C或N，当Z为N原子时，R4不存在。2.根据权利要求1所述的ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羰基；或者R1、R2相互连接形成五元环烷基或五元杂环烷基；R3选自HC1-6烷基或C1-6羰基；R4选自选自环烷基、取代环烷基、苯基、取代苯基、杂环烷基、取代杂环烷基、芳杂环、取代芳杂环；所述取代环烷基、取代杂环烷基、取代芳杂环是指环烷基、杂环烷基、芳杂环被1～2个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者环烷基和杂环烷基环上的一个或多个碳原子可以直接形成羰基；R5选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羧酸；或者R5选自如下结构：其中X选自N或O，R6选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基；所述取代苯基、取代环烷基、取代杂环烷基是指苯基、环烷基、杂环烷基被1～2个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羰基、C1-6烷基羧酸、C1-6烷基羧酸酯取代；或者X和R6相互连接形成五元或六元杂环烷基；所述C1-6烷基羧酸酯是由C1-6烷基羧酸与C1-6烷基醇反应生成的酯；Y选自CH2或羰基；Z选自C或N，当Z为N原子时，R4不存在。3.根据权利要求1所述的ALDH2激动剂或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于所述化合物选自如下化合物：N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氟苯胺；N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3,4-二氯苯胺；N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-氯-4-吗啉苯胺；5-((苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)-2-氯苯甲酸；5-((3,4-二氯苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸；5-((苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)-2-吗啉苯甲酸；5-((苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)-2-吗啉苯甲酸乙酯；5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸乙酯；5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酸；N-(环丙基甲基)-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；5-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)-N-(环丙基甲基)-2-吗啉笨甲酰胺；5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-2-吗啉苯甲酰胺；N-乙基-5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉苯甲酰胺；5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-2-吗啉-N-丙基苯甲酰胺；5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-异丁基-2-吗啉苯甲酰胺；5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-吗啉苯甲酰胺；5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-((1-甲基环丙基)甲基)-2-吗啉苯甲酰胺；5-((3-氟-4-甲氧基苄基)氨基)-N-((1-羟基环丙基)甲基)-2-吗啉苯甲酰胺；N...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑灿辉，朱驹，田巍，胡剑，周若兰，房少宇，张清森，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31