本发明专利技术涉及涉及一种氟化叔胺化合物和合成方法及其应用。本发明专利技术通式中所示的单体，其中a‑n是各自独立的整数。其制备方法简单、产率高、易分离、纯度高。首先，化合物结构可中含有进行自由基聚合的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酰胺结构，可以此制备氟化聚合物。其次，化合物中含有多种化学活性基团，如羟基、氨基、羧基、乙炔基、叠氮基和巯基等，可以通过化学键合的方式，将此类化合物用于药物，聚合物，纳米载体及植入材料的氟化标记，利用氟‑19核磁共振谱图/核磁共振成像进行检测。再次，此类化合物结构中含有叔胺基团，具有pH响应性。
Fluorinated tertiary amines and their synthetic methods and Applications
The invention relates to a fluorinated tertiary amine compound, a synthesis method and its application. The monomer shown in the general formula of the present invention, in which a n is an independent integer. The preparation method is simple, the yield is high, the separation is easy and the purity is high. Firstly, the structure of the compound can contain the structure of methacrylate and methacrylamide for free radical polymerization, which can be used to prepare fluorinated polymers. Secondly, compounds containing a variety of chemically active groups, such as hydroxyl, amino, carboxyl, acetylene, azide and mercapto, can be chemically bonded to fluoride labeling of drugs, polymers, nanocarriers and implant materials, using fluoride 19 NMR spectroscopy/NMR imaging. Testing. Thirdly, the structures of these compounds contain tertiary amines, which are pH-responsive.
【技术实现步骤摘要】
氟化叔胺化合物和合成方法及其应用
本专利技术涉及涉及一种氟化叔胺化合物和合成方法及其应用。
技术介绍
磁共振成像(Magneticresonanceimaging，MRI)具有无创无辐射损伤的安全性，可向任意方位断层扫描(横断面、矢状面、冠状面和各种斜面等)技术灵活性，加以涵盖质子密度、弛豫、化学位移等多参数特征以及高空间分辨率和高对比度的优势，目前，氢核的磁共振成像(1HMRI)技术已广泛应用于临床医学中对疾病的筛查和病变组织的成像。另外，MRI也越来越多地被应用到基础生命科学研究领域，用以阐明疾病发生发展机制、辅助药物开发和疾病治疗的可视化研究。19F核是一种利于进行核磁共振(NMR)的物质，由于其在生物体内几乎无内源性背景干扰，所近年来利用19F元素进行核磁共振成像(MRI)的相关研充得到了越来越多的关注。基于水分子(1H质子)的核磁共振成像，虽然具有很高的灵敏度，但是由于生物组织中存在大量的含水物质的背景信号干扰，使其对于特定位置的成像效果较差。相比之下，19F在生物体内几乎没有内源性背景干扰，只有极微量的氟以固体形式存在于人体骨骼和牙齿中，因此T2非常短，远低于19FMRI的检测限。另外，氟的自旋量子数为I＝1/2，旋磁比(γ)与１H核(42.58MHz/T)很接近，为40.08MHz/T，灵敏度也达到了氢质子的83%，且19F元素的天然丰度为100%，因此，19Ｆ核磁共振成像技术拥有巨大的发展潜力，有望作为19FMRI造影剂的含氟化合物的开发具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种氟化叔胺化合物和合成方法及其应用。本专利技术制备方法简单、产率高、易分离、纯度高。首先，化合物中含有进行自由基聚合的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酰胺结构，可以此制备氟化聚合物。其次，化合物中含有多种化学活性基团，如羟基、氨基、羧基、乙炔基、叠氮基和巯基等，可以通过化学键合的方式，将此类化合物用于药物，聚合物，纳米载体及植入材料的氟化标记，氟-19核磁共振谱图/核磁共振成像进行检测。再次，此类化合物结构中含有仲胺基团，具有pH响应性,在相应的pKa下发生质子化，可通过调控X和R基团的类型进行调控。本专利技术提供的一种氟化叔胺化合物具有如下化学结构通式，其中，a-n是各自独立的整数。a-n=1~5。本专利技术提供的氟化叔胺化合物的合成方法是以新合成的氟化仲胺化合物（见申请人同日申请，名称为氟化仲胺化合物的合成方法和应用）为起始原料与过量甲酸和甲醛处理，得到叔胺产物，并通过快速柱色谱方法分离提纯：所述的甲醛为40%的甲醛水溶液；所述的合成反应温度为60~100oC，优选为70oC;反应时间为24~72h，优选为48h。本专利技术提供的氟化叔胺化合物，其制备、纯化方法简单、产率高、易分离、纯度高。化合物中可含有进行自由基聚合的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酰胺结构，利用自由基聚合制备均聚物或共聚物。化合物中含有多种化学活性基团，如羟基、氨基、羧基、乙炔基、叠氮基和巯基等，可以通过化学键合的方式，将此类化合物用于药物，聚合物，纳米载体及植入材料上，进行氟化标记，可利用氟-19核磁共振谱图/核磁共振成像进行检测。此类化合物结构中含有仲胺基团，具有pH响应性。在相应的pKa下发生质子化，可通过调控X和R基团的类型进行调控。附图说明图1化合物C1的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图2化合物C2的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图3化合物C3的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图4化合物C4的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图5化合物C5的谱图表征：(A)核磁氢谱、(B)碳谱和(C)氟谱。图6化合物C5电位滴定曲线。图7化合物C3与聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯共聚物氟谱。图8化合物C3与聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯共聚物水溶液粒径分布和微观形貌。图9化合物C3与聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯共聚物水溶液19FMRI成像。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。新合成氟化仲胺化合物方法步骤详细参见申请人的同日申请，名称为氟化仲胺化合物的合成方法和应用。实施例1化合物C1的合成化合物C1的化学结构如下式所示。具体合成步骤如下：首先，在100mL圆底烧瓶中加入2-((2-氟乙基)氨基)甲基丙烯酸乙酯(10mmol)，甲酸(30mmol)，加入20mL甲醛水溶液，在氩气保护下于70oC反应48h，恢复至室温。在冰浴条件下滴加氢氧化钠水溶液至呈强碱性，用二氯甲烷萃取(5*100mL)，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压蒸馏除去溶剂，再进行柱层析分离，以乙酸乙醋/石油醚混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后，即得C1化合物，收率83%。核磁氢谱、碳谱和氟谱表征如图1所示，数据如下所述：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.11(s,1H),5.58(s,1H),4.63(t,J=4.6Hz,1H),4.51(t,J=4.6Hz,1H),4.29(t,J=5.8Hz,2H),2.85(tt,J=13.3,4.9Hz,4H),2.43(s,3H),1.94(t,J=1.3Hz,3H).13CNMR(150MHz,Chloroform-d)δ166.27,135.12,124.71,80.95(d,J=169.5Hz),61.19,56.01,54.62,41.70,28.68,17.30.19FNMR(376MHz,Chloroform-d)δ-75.73.实施例2化合物C2的合成化合物C2的化学结构如下式所示。具体合成步骤如下：首先，在100mL圆底烧瓶中加入2-((2,2-二氟乙基)氨基)甲基丙烯酸乙酯(10mmol)，甲酸(30mmol)，加入20mL甲醛水溶液，在氩气保护下于70oC反应48h，恢复至室温。在冰浴条件下滴加氢氧化钠水溶液至呈强碱性，用二氯甲烷萃取(5*100mL)，萃取液用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压蒸馏除去溶剂，再进行柱层析分离，以乙酸乙醋/石油醚混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后，即得C2化合物，收率88%。核磁氢谱、碳谱和氟谱表征如图2所示，数据如下所述：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.11(s,1H),5.83(tt,J=56Hz,J=4.3Hz,1H),5.58(q,J=1.5Hz,1H),4.25(t,J=5.7Hz,2H),2.96-2.74(m,4H),2.44(s,3H),2.02-1.88(s,3H).13CNMR(150MHz,Chloroform-d)δ167.30,136.16,125.73,115.94(t,J=243Hz),62.47,59.28,56.40,43.57,18.33.19FNMR(376MHz,Chloroform-d)δ-119.37(dt,J=55.9,14.6Hz).实施例3化合物C3的合成化合物C3的化学结构如下式所示。具体合成步骤如下：首先，在100mL圆底烧瓶中加入2-((3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基丙烯酸乙酯(10mmol)，甲酸(30mmol)，加入20mL甲醛水溶液，在氩气保护下于70oC本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氟化叔胺化合物，其特征在于具有如下结构通式，其中，a ‑ n是各自独立的整数，a ‑ n分别为1 ~ 5；
【技术特征摘要】
1.一种氟化叔胺化合物，其特征在于具有如下结构通式，其中，a-n是各自独立的整数，a-n分别为1~5；。2.如权利要求1中所述氟化叔胺化合物，其特征在于它具有化合物C1、化合物C2化合物C3、化合物C4或化合物C5所示的结构。3.如权利要求1中所述氟化叔胺化合物的合成方法，其特征在于它以氟化仲胺化合物为起始原料与过量甲酸和甲醛处理，得到叔胺产物，并通过快速柱色谱方法分离提纯：。4.如权利要求1中所述氟化叔胺化合物的合成方法，其特征在于所述的甲醛为40%的甲醛水溶液；合成反应温度为60~100oC，反应时间为24~72h。5.如权利要求1中所述氟化叔胺化...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄平升，王伟伟，宋会娟，孔德领，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：天津,12
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