防治梗死性疾病的双胍衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了防治梗死性疾病的双胍衍生物，以及该双胍衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。本发明专利技术提供的双胍衍生物具有抗血小板作用，对肺栓塞、动脉血栓和静脉血栓的形成都具有明显的抑制作用，而且可有效降低脑梗死面积和心脏梗死面积，对脑梗塞和心梗塞具有明显的改善作用，且效果明显优于阳性对照药阿司匹林。本发明专利技术提供的双胍衍生物还可以降低现有现有临床上抗血栓药物普遍存在的胃肠道副作用和出血风险。

【技术实现步骤摘要】
防治梗死性疾病的双胍衍生物及其应用
本专利技术属于药物领域，涉及防治梗死性疾病的双胍衍生物，以及该双胍衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。
技术介绍
现如今，随人们生活方式及饮食结构的变化，以血栓为病理基础的血管性疾病已成为人类生命的最大威胁因素。目前，全世界约有4.15亿的糖尿病患者，且每年约有500万人死于糖尿病及其并发症，而其中约有320万糖尿病患者是死于其血栓型并发症。而目前，在临床上应用的抗血栓药，普遍存在着日益加重的耐受性和毒副影响，其中出血风险和胃肠道副作用是最为常见和最为严重的毒副作用。例如，临床上应用最为广泛的抗血栓药阿司匹林，其使用者可能出现严重出血的风险的概率为1％–4％，且使用者常常伴有胃肠道不适。经现有实验和临床数据证实，有5％–60％的患者对目前临床上常用的抗血栓药物会产生耐受性。因此，研究开发新型的低毒副作用、出血风险更低且抗血栓效果更好的抗血栓药，具有重大意义和价值。在对山羊豆降血糖效果研究的基础上，开发出了一种具有显著降血糖效果的双胍类衍生物—二甲双胍。自1957年以来，二甲双胍作为降血糖药在临床上的应用已有长达70年的历史，是全球目前使用最为广泛的一线口服降血糖药。已有循证医学证实，二甲双胍对糖尿病的治疗中，不仅能降低糖及改善血脂代谢，而且可以降低心血管性疾病的发病率和死亡率，但是还缺乏其具体作用形式和机制研究的报道。在前期研究中，我们已初步验证二甲双胍具有抑制血栓形成的作用，但是它的抗血栓作用与现有临床上常用抗血栓药物相比，效果并不明显。因此，有必要对二甲双胍进行结构改进，以期开发出抗血栓活性更优，出血风险更低的抗血栓药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有防治梗死性疾病的药物存在的缺陷和不足，提供防治梗死性疾病的双胍衍生物，以及该衍生物在在制备防治梗死性疾病的药物中的应用，以提高现有抗血栓药物的抗血栓活性并降低现有抗血栓药物的副作用和出血风险。本专利技术提供的防治梗死性疾病的双胍衍生物是以二甲双胍为先导化合物，通过对其进行结构修饰和优化得到的。所述防治梗死性疾病的双胍衍生物的结构式如式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示，或者该衍生物为式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在药学上可接受的盐，式(Ⅰ)～式(Ⅱ)中，R1、R2为H或者相当于式的基团，其中A1为(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基、(C1-C18)脂肪酸基、(C3-C12)杂环基或者(C1-C18)的烷基取代的苯基，A2为(C1-C18)烷基或者卤素取代的(C1-C18)烷基，R1与R2不同；R3、R4为(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基；R5为相当于式的基团，其中A3、A4、A5、A6、A7为H、羟基、氮原子取代的(C1-C18)烷基、氮原子取代的(C1-C18)炔基。优选地，式(Ⅰ)中的R1为相当于式的基团，其中A1为(C1-C6)烷基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)脂肪酸基、(C3-C6)杂环基或者(C1-C6)的烷基取代的苯基，A2为(C1-C6)烷基或者卤素取代的(C1-C6)烷基，R2为H；式(Ⅱ)中，R5为相当于式的基团，R5中，A3、A4、A5、A6、A7为H、羟基、氮原子取代的(C1-C3)烷基、氮原子取代的(C1-C3)炔基，A3、A4、A5、A6、A7中的2～4个为H。进一步优选地，式(Ⅰ)中，R1为相当于式的基团，其中A1为(C1-C6)烷基、F或Cl取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)脂肪酸基、(C3-C6)杂环基或者(C1-C6)的烷基取代的苯基，A2为(C1-C6)烷基，或者为F或Cl取代的(C1-C6)烷基，R2为H。更进一步优选地，式(Ⅰ)～式(Ⅱ)中，R3、R4为(C1-C3)烷基。再进一步优选地，上述防治梗死性疾病的双胍衍生物为下述化合物1～20中的任意一种，或者为下述化合物1～20中的任意一种在药学上可接受的盐：上述防治梗死性疾病的双胍衍生物的技术方案中，式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在药学上可接受的盐，为式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物中的任意一种与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。化合物1～20中的任意一种在药学上可接受的盐为化合物1～20中的任意一种与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。本专利技术提供的防治梗死性疾病的双胍衍生物可与药学上接受的载体相结合共同发挥防治防治梗死性疾病的活性。本专利技术提供的防治梗死性疾病的双胍衍生物可采用药物常规方法制备成口服、注射等制剂。本专利技术还提供了上述防治梗死性疾病的双胍衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。进一步地，所述防治梗死性疾病的药物包括抗血小板药物和抗血栓药物。所述抗血栓药物包括抗心梗、抗脑梗、抗动脉血栓、抗静脉血栓以及抗肺栓塞的药物等。本专利技术通过动物实验证实了上述防治梗死性疾病的双胍衍生物具有抗血小板作用，对肺栓塞、动脉血栓和静脉血栓的形成都具有明显的抑制作用，而且可有效降低脑梗死面积和心脏梗死面积，对脑梗塞和心梗塞具有明显的改善作用，且明显效果优于阳性对照药阿司匹林。与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有以下有益的技术效果：本专利技术通过实验证实了本专利技术提供的防治梗死性疾病的双胍衍生物具有抗血小板作用，对肺栓塞、动脉血栓和静脉血栓的形成都具有明显的抑制作用，可有效降低脑梗死面积和心脏梗死面积，对脑梗塞和心梗塞具有明显的改善作用，且效果明显优于阳性对照药阿司匹林。同时，本专利技术通过实验证实了所述双胍衍生物对出血时间无明显的影响，相对于阳性对照药阿司匹林，化合物20可以显著缩短出血时间，并且本专利技术提供的双胍衍生物的抗血栓活性则明显更优异，因此，本专利技术提供的双胍衍生物可以降低现有现有临床上抗血栓药物普遍存在的胃肠道副作用和出血风险。此外，本专利技术提供的防治梗死性疾病的双胍衍生物的结构和合成工艺简单，适应于工业化生产，可降低生产成本，具有经济性高的优势。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术提供的防治梗死性疾病的双胍衍生物及其应用作进一步说明。有必要指出，以下实施例只用于对本专利技术作进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，所属领域技术人员根据上述
技术实现思路
，对本专利技术做出一些非本质的改进和调整进行具体实施，仍属于专利技术保护的范围。因目前市场上，可购买的二甲双胍皆为二甲双胍的盐酸盐(盐酸二甲双胍)，为了得到二甲双胍的单体，要先对其进行除盐酸处理。除盐酸处理的方法如下：取16.5g盐酸二甲双胍(100mmol)、8.4gNaHCO3(100mmol)、300mL双蒸水于500mL烧瓶中室温下搅拌过夜，减压旋干，然后取500mL甲醇将其溶解，减压抽滤，收集滤液减压旋干，即可得到白色粉末状的二甲双胍单体(12.8g，产率99％)。实施例1本实施例中，合成胍基化二甲双胍衍生物，具体包括化合物1～4。1.合成化合物1：N-(4-二甲氨基苯亚甲基)二甲双胍取1.29g(10.0mmol)二甲双胍、1.49g(10.0mmol)4-二甲氨基苯甲醛、150mL乙醇、2mL乙酸于250mL烧瓶中，在78℃条件下进行搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.防治梗死性疾病的双胍衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示，或者该衍生物为式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.防治梗死性疾病的双胍衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示，或者该衍生物为式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在药学上可接受的盐，式(Ⅰ)～式(Ⅱ)中，R1、R2为H或者相当于式的基团，其中A1为(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基、(C1-C18)脂肪酸基、(C3-C12)杂环基或者(C1-C18)的烷基取代的苯基，A2为(C1-C18)烷基或者卤素取代的(C1-C18)烷基，R1与R2不同；R3、R4为(C1-C18)烷基、卤素取代的(C1-C18)烷基；R5为相当于式的基团，其中A3、A4、A5、A6、A7为H、羟基、氮原子取代的(C1-C18)烷基、氮原子取代的(C1-C18)炔基。2.根据权利要求1所述防治梗死性疾病的双胍衍生物，其特征在于，式(Ⅰ)中，R1为相当于式的基团，其中A1为(C1-C6)烷基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)脂肪酸基、(C3-C6)杂环基或者(C1-C6)的烷基取代的苯基，A2为(C1-C6)烷基或者卤素取代的(C1-C6)烷基，R2为H；式(Ⅱ)中，R5为相当于式的基团，其中A3、A4、A5、A6、A7为H、羟基、氮原子取代的(C1-C3)烷基、氮原子取代的(C1-C3)炔基，A3、A4、A5、A6、A7中的2～4个为...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川,51