一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种替莫唑胺的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物的制备方法为：(a)称取甘露醇、聚山梨酯80、枸橼酸及其钠盐置容器中；(b)加入水，搅拌溶解；(c)用pH调节剂调节药液pH值；(d)加入替莫唑胺，搅拌使之溶解，可选地用pH调节剂调节药液pH值；(e)除菌过滤，灌装，冷冻干燥。与现有市售制剂相比，本发明专利技术的替莫唑胺药物组合物的特点是工艺过程简便，复溶速度快，有关物质少，质量稳定，适合工业化生产。

A medicinal composition of temozolomide and its preparation method

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and relates to a pharmaceutical composition of temozolomide and its preparation method. The preparation method of the pharmaceutical composition includes: (a) weighing mannitol, polysorbide 80, citric acid and its sodium salt in a container; (b) adding water, stirring and dissolving; (c) adjusting the pH value of the pharmaceutical solution with a pH regulator; (d) adding temozolomide, stirring and dissolving, optionally adjusting the pH. The agent regulates the pH value of the liquid; (e) sterilization, filtration, filling, freeze-drying. Compared with the existing commercial preparations, the temozolomide pharmaceutical composition of the invention has the advantages of simple process, fast resolving speed, less related substances, stable quality, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药品领域，涉及一种包含抗肿瘤药替莫唑胺药物组合物及其制备方法。
技术介绍
替莫唑胺(temozolomide)化学名：3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-酰胺，属于烷化剂类药物，是一种新型的二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物，化学结构式如下：本品具有较宽的抗肿瘤谱、可口服、易于透过血脑屏障、安全、与其它药物没有叠加毒性、可用于对亚硝基脲耐药的患者，目前认为DNA甲基化和错配修复失败是替莫唑胺细胞毒性的主要作用机制。替莫唑胺由先灵葆雅公司开发，于1998年在欧盟首先上市，随后1999年经FDA批准在美国上市。主要用于治疗：(1)新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗；(2)常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。国内上市的替莫唑胺制剂为胶囊，口服制剂存在恶心、呕吐等副作用，易导致药物吸收不全；注射剂型具有剂量准确，起效快等特点，且适用于不便口服的患者。因此，开发替莫唑胺可注射用的药物组合物非常有必要。但是替莫唑胺在pH<7下稳定，pH>7时易分解，在中性和碱性pH值时可迅速水解为活性5-(3-甲基三嗪-1-基)咪唑-4-酰胺(MTIC)，在碱性条件下水解反应甚至更快。因此将替莫唑胺制备成为常规的静脉注射液不能保证长期稳定性，因此考虑将其通过冷冻干燥固化而制备成为冻干药物组合物，使用前用注射用的稀释剂复溶，得到替莫唑胺注射剂，对改善替莫唑胺的稳定性是一个良好的突破。目前公开的文献报道对替莫唑胺注射用药物组合物的研究主要有以下几个方面：1.美国专利US6251886中公开了一种以微粒化的悬浮液给药的替莫唑胺注射剂，但是该悬浮制剂并不理想，它可以导致血管堵塞。2.美国专利US6987108(中国同族专利CN1635871A)公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂含有替莫唑胺，以及至少一种足以溶解替莫唑胺的增溶剂，所述增溶剂是脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰胺酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。该冻干制剂方法缩短了替莫唑胺的溶解时间，一定程度上减少了主药的降解，增加了替莫唑胺溶液的稳定性。3.中国专利CN101984968A中公开了一种替莫唑胺冻干粉剂，该制剂包含替莫唑胺以及至少一种足以实质上溶解所述替莫唑胺的增溶剂，所述增溶剂是硫脲、L-精氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸等。该冻干制剂制备方法中精氨酸自身pH为10.5～12.0，试验中需要加入大量的pH调节剂来调节药液值，在生产中可操作性不强，很难实现工业化生产。鉴于现有的替莫唑胺冻干药物组合物存在上述缺点，本专利技术对药物组合物的处方和制备工艺进行了更深一步的研究和改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，通过处方筛选、制备工艺研究，确定替莫唑胺药物组合物的处方和制备工艺，并对注射用替莫唑胺药物组合物的质量进行考察，最终制备出了一种水溶性的、质量稳定的替莫唑胺药物组合物，该组合物成型性良好，冻干前溶液外观澄明，冻干品复溶性好，复溶后的澄明度好，杂质含量低，水分含量低，稳定性好，质量可控，适合工业化大生产。为此，本专利技术第一方面提供了一种药物组合物，由替莫唑胺、枸橼酸及其钠盐、聚山梨酯80、甘露醇、渗透压调节物质、pH调节剂组成。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，渗透压调节物质优选为氯化钠。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，所述替莫唑胺与枸橼酸及其钠盐的质量比为1：(2～5)，优选地为1：(2.8～4.3)；所述替莫唑胺与聚山梨酯80的质量比为1：(1～2)，优选地为1：(1.1～1.4)；所述替莫唑胺与甘露醇的质量比为1：(4～9)，优选地为1：(5～7)。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，所述pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。所述药物组合物溶于水中，替莫唑胺的浓度为2.5mg/mL时，溶液pH为2.0～6.0，优选为2.5～4.5，最优选为3.0～4.0。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其是冷冻干燥的药物组合物。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，其是冷冻干燥的可用于注射的粉针剂。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，通过润湿剂聚山梨酯80的加入，改善了替莫唑胺因为水难溶性，难以被水润湿溶解的特点，增加了替莫唑胺的溶解速率，减少了整个溶液的配制时间，减少了替莫唑胺受热降解的时间，从而减少了替莫唑胺的降解。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，通过填充剂甘露醇的加入，保证了替莫唑胺冻干粉针剂最后的成形性，并且有赋形剂的保护支撑作用，使替莫唑胺冻干粉针剂重建为适宜患者给药的制剂的时间，大大减少。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，通过缓冲剂和pH调节剂的加入，保证了替莫唑胺在溶液状态时在一个比较低的pH环境和一定的缓冲体系中，降低了其的降解速率。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，通过渗透压调节剂氯化钠的加入，保证了替莫唑胺注射液临床使用的安全性，提高了本品的渗透压，使其接近人体的渗透压。根据本专利技术第一方面任一实施方案的药物组合物，通过枸橼酸的加入，令人惊喜的得到了既稳定又在和加速条件下不发生颜色变化的替莫唑胺冻干粉针剂，得到的替莫唑胺冻干粉针剂保持白色疏松状的冻干粉外观。进一步地，本专利技术第二方面提供了替莫唑胺组合物的制备方法，包括下列步骤：(a)称取甘露醇、聚山梨酯80、枸橼酸钠、枸橼酸及其钠盐置容器中；(b)加入水，搅拌溶解；(c)用pH调节剂调节药液pH值；(d)加入替莫唑胺，搅拌使之溶解，可选地用pH调节剂调节药液pH值；(e)除菌过滤，灌装，冷冻干燥；步骤(d)中加入替莫唑胺之前或之后，补加水至药液配液总体积；在步骤(a)或步骤(b)或步骤(c)或步骤(d)中加入渗透压调节物质，优选的在步骤(a)中加入渗透压调节物质。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)不采用活性炭过滤。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)对原辅料细菌内毒素及无菌进行控制，采用注射级辅料。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中水的加入量为药液配液总体积的70～95％，优选的为90％。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(c)中调节pH至2.0至6.0，优选2.5至4.5，最优选在3.0至4.0的范围内。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(d)中加入替莫唑胺控制药液pH至2.0至6.0，优选2.5至4.5，最优选在3.0至4.0的范围内。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(d)中控制药液的温度在0～40℃之间，优选15～25℃。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(e)中采用尼龙膜进行过滤除菌。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(e)中药液温度在冷冻干燥前控制在0～40℃之间，优选15～25℃，最优选15℃。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(e)冻干后产品不采用惰性气体储存。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(e)冷冻干燥主要包括两个阶段：预冻阶段：灌装后药液进箱后，调节导热油温度至-50～-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替莫唑胺药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由替莫唑胺、枸橼酸及其钠盐、聚山梨酯80、甘露醇、渗透压调节物质、pH调节剂组成；pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。

【技术特征摘要】
1.一种替莫唑胺药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由替莫唑胺、枸橼酸及其钠盐、聚山梨酯80、甘露醇、渗透压调节物质、pH调节剂组成；pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：其是冷冻干燥的组合物；优选的，其是冷冻干燥的可用于注射的粉针剂。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中包括下述一个或多个特征：替莫唑胺与枸橼酸及其钠盐的质量比为1：(2～5)，优选地为1：(2.8～4.3)；替莫唑胺与聚山梨酯80的质量比为1：(1～2)，优选地为1：(1.1～1.4)；替莫唑胺与甘露醇的质量比为1：(4～9)，优选地为1：(5～7)。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在在于，所述药物组合物溶于水中，替莫唑胺的浓度为2.5mg/mL时，溶液pH为2.0～6.0，优选为2.5～4.5，最优选为3.0～4.0。6.一种制备如权利要求1～5中任一项所述的药物组合物的方法，包括下列步骤：(a)称取甘露醇、聚山梨酯80、枸橼酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆财，李晓昕，郭杰，贾元超，彭怡星，盛琼波，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32