褪黑素小片剂及其制备方法技术

本发明专利技术主要涉及用于目标人群如儿童及老年患者的患者友好的药物递送系统。具体地，本发明专利技术涉及小片剂形式的药物组合物。还更具体地，本发明专利技术涉及小片剂形式的包含治疗有效量的褪黑素的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】褪黑素小片剂及其制备方法
本专利技术主要涉及用于目标人群如儿童及老年患者的患者友好的药物递送系统。
技术介绍
任何药物递送系统的目标皆是将治疗量的药物提供至体内适当位点，以实现并然后维持期望的药物浓度。药物递送的最方便且通常采用的途径以往是通过固体口服剂型，特别是片剂及胶囊。然而，常规片剂及胶囊受其严格剂量含量限制。此外，吞咽片剂及胶囊困难对许多患者而言成为问题，且可导致多种不良事件及患者不顺应治疗方案。褪黑素为由松果腺在夜间产生的吲哚衍生的激素，且其在睡眠调节中起主要生理作用。褪黑素以平行于睡眠-清醒周期的昼夜节律产生并分泌至血浆中。外源性褪黑素通常作为睡眠助剂给予。褪黑素也用于治疗对苯并二氮的依赖性、耐受性或成瘾性，如美国专利第6,469,044号中所述，其公开内容以引用方式全部并入本文中。已显示利用褪黑素治疗对睡眠诱导、睡眠品质及最重要的日间功能以及生活品质产生积极效应。褪黑素使用与依赖性的发展不相关。褪黑素可用于若干固体口服剂型，特别是片剂及胶囊。现有褪黑素口服剂型包括用于治疗延迟的睡眠开始的立即释放剂型及用于睡眠维持的延长释放剂型。口服吸收褪黑素为快速的且在摄取后20min至60min达成峰值血浆水平。现有褪黑素产品存在缺点，包括由于吞咽片剂困难(例如直径约8.1mm且厚3-5mm的延长释放片剂)所致的差的患者顺应性问题。由于这些困难，一些患者使延长释放片剂破裂、将其压碎或咀嚼，这导致其丧失延长的释放曲线。因此，当使片剂破裂、将其压碎或咀嚼时，其展现出接近立即释放褪黑素的释放曲线。本领域存在对用于不能吞咽片剂及胶囊的患者群体(例如儿童及老年群体)的经改良药物递送系统的需要。具体而言，本领域存在对新型小片剂制剂的需要。甚至更具体而言，本领域存在对具有精确药理学及药物动力学性质的新型褪黑素小片剂制剂的需要。
技术实现思路
本专利技术主要涉及患者友好的药物递送形式和系统，其用于完整吞咽褪黑素口服剂型有困难的患者。在一个实施方案中，本专利技术涉及褪黑素小片剂，其包含治疗有效量的褪黑素和一种或多种药学上可接受的载体，其中所述小片剂具有的直径小于或等于4mm。本专利技术的另一实施方案涉及制备褪黑素小片剂的方法，该方法包括将治疗有效量的褪黑素和一种或多种药学上可接受的载体混合以制备混合物，且压制该混合物成为各自直径小于或等于4mm的片剂。本专利技术还涉及在有需要的患者中诱导睡眠的方法，该方法包括将包含治疗有效量的褪黑素的药物小片剂口服给予患者，其中在患者中诱导睡眠。另外，本专利技术涉及将褪黑素口服给予吞咽片剂有困难的患者的方法，该方法包括将包含治疗有效量的褪黑素的药物小片剂口服给予患者。本专利技术进一步涉及包含褪黑素与至少一种药物载体、稀释剂或包衣的组合的药物小片剂制剂，其中在给予人类时，制剂随时间释放褪黑素，使得人的褪黑素血浆曲线基本上模拟具有正常内源性褪黑素曲线的人的褪黑素血浆曲线。在一些实施方案中，本专利技术进一步涉及含有多个含褪黑素的小片剂的药物制剂。在一些实施方案中，药物制剂中的多个小片剂为立即释放小片剂与控制释放小片剂的组合。在其它实施方案中，药物制剂中的多个小片剂各自为控制释放小片剂。在其它实施方案中，药物制剂中的多个小片剂各自为立即释放小片剂，其以具有控制释放曲线的药物制剂的形式(例如以控制释放胶囊的形式)提供。本专利技术的其它实施方案包括诱导有需要的患者睡眠的方法，该方法包括制备褪黑素小片剂，及将包含治疗有效量的褪黑素的药物小片剂口服给予患者。本专利技术的这些及其它实施方案将在下文进一步详细阐述。附图简述图1为内源性褪黑素血浆水平的图(改编自Arendt等人，JClinEndocrinolMetab.1985；60(6)：1166-73.1985)。专利技术详述本专利技术的小片剂满足长期、但未达到的治疗需要，以将有效的褪黑素疗法提供至遭受吞咽受损和/或经历多种药物疗法的患者。现有褪黑素口服剂量(立即释放剂型或延长释放剂型)的问题在于其对一些患者而言难以吞咽。因此，现有褪黑素产品具有包括由于吞咽片剂困难所致的患者顺应性问题的缺点，例如直径约8.1mm且厚3-5mm的延长释放的片剂。由于这些困难，一些患者使延长释放的片剂破裂、将其压碎或咀嚼，这导致丧失片剂延长释放曲线。因此，当使片剂破裂、压碎或咀嚼时，其展现接近立即释放褪黑素的释放曲线。由于这些问题，在本专利技术之前，存在对具有经改良吞咽、灵活剂量及更好患者顺应性的褪黑素的延长释放剂型的长期、但未满足的需要。本专利技术通过提供褪黑素小片剂来满足此领域中的需要，该褪黑素小片剂具有改良的吞咽、灵活剂量及较佳患者顺应性，以及实现与人脑中在夜间所存在的正常内源性褪黑素曲线(显示于图1中)相同的褪黑素的最小血液水平的控制释放曲线，以及可接受的安全性曲线。本专利技术小片剂提供的药物动力学及药效学性质使得患者在给药后经至少4小时实现约60至约200皮克褪黑素/毫升的最小血液水平，而不具有不可接受的副作用。在一些实施方案中，本专利技术小片剂提供的药物动力学及药效学性质使得患者在被给予褪黑素的后经至少4小时达成约100至约200皮克褪黑素/毫升的最小血液水平，而不具有不可接受的副作用。在一些实施方案中，在口服给予1小时内，小片剂将释放小于50％的活性药物成分。在一些实施方案中，在口服给予6小时内，小片剂将释放大于约70％的活性药物成分。小片剂也提供治疗益处，例如剂量灵活性。小片剂为直径小于4.0mm的平坦或略弯曲的片剂。小片剂特别适于多种药物疗法及剂量灵活性，因为它们可被填充至胶囊中，从而允许给予特别定制的剂量或药物混合剂用于个人化患者疗法。小片剂促进不相容药物(即，原本不可配制在一起的药物)的同时给予。小片剂可包括立即释放、延迟释放和/或控制释放制剂。由于表面积相对于体积增加，故与传统片剂相比，药物可自小片剂更有效地释放。小片剂用于儿童群体中尤其有前景，因为较小的片剂更有可能为儿童所接受。研究已发现小片剂为适于2-6岁儿童的潜在剂型(基于直径3mm的安慰片剂)(Thomson，S.A.等人，Pediatrics，2009；123：e235-e8.)。其他研究已发现极年幼的儿童(6-12个月)完全能够吞咽2mm直径的小片剂且儿童通常喜欢这些小片剂胜过甜液体制剂(Spomer,N.等人，Arch.Dis.Child.，2012；97:283-86.)。如本文中所使用，“儿童患者”或“儿童受试者”意指年龄在2岁与18岁的间的人。在本专利技术的一个实施方案中，小片剂包含活性药物成分及一种或多种药物上可接受的载体，其经调配以提供根据期望的药物动力学及药效学曲线的活性药物成分的控制释放。如本文中所使用，术语“小片剂”意指直径在约1.0mm与4.0mm之间范围内的平坦或略弯曲的药物片剂。根据本专利技术的实施方案，小片剂含有褪黑素作为活性成分。褪黑素可以小片剂总重量的约1.0重量％至约20.0重量％的治疗有效量存在。在一些实施方案中，在每一小片剂中活性药物成分的治疗有效量为约1mg至约10mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。可使用基本上模拟褪黑素在人体内的功能的褪黑素类似物代替本专利技术制剂及方法中的褪黑素。这些类似物包括雷美替胺(ramelteon)、阿戈美拉汀(agomelat本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.控释褪黑素小片剂，其包含:治疗有效量的褪黑素；和一种或多种药学上可接受的载体；其中所述小片剂具有的直径小于或等于4mm并具有在1小时内小于50％褪黑素释放且在6小时内大于约70％褪黑素释放的释放曲线。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.31 US 62/415,0141.控释褪黑素小片剂，其包含:治疗有效量的褪黑素；和一种或多种药学上可接受的载体；其中所述小片剂具有的直径小于或等于4mm并具有在1小时内小于50％褪黑素释放且在6小时内大于约70％褪黑素释放的释放曲线。2.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中所述褪黑素的治疗有效量为1mg。3.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中所述褪黑素的治疗有效量为2mg。4.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中所述褪黑素的治疗有效量为3mg。5.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中所述褪黑素的治疗有效量为4mg。6.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中所述褪黑素的治疗有效量为5mg。7.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中配制所述小片剂使得在人患者口服摄入控释褪黑素小片剂后经至少4小时，其产生约60至约200皮克褪黑素/毫升的最小血液水平。8.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中配制所述小片剂使得在人患者口服摄入控释褪黑素小片剂后经至少4小时，其产生约100至约200皮克褪黑素/毫升的最小血液水平。9.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中所述小片剂包含季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、磷酸氢钙二水合物、乳糖一水合物中的一种或多种。10.权利要求9的控释褪黑素小片剂，其中所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物为季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型。11.权利要求9的控释褪黑素小片剂，其中所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物为季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型。12.权利要求9的控释褪黑素小片剂，其中褪黑素、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、磷酸氢钙二水合物和乳糖一水合物之间的比例按重量计为1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8。13.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中所述小片剂包含快速溶解的糖或醇，其不为乳糖。14.权利要求1的控释褪黑素小片剂，其中所述小片剂涂覆有药学上可接受的包衣。15.制备控释褪黑素小片剂的方法，该方法包括:将治疗有效量的褪黑素和一种或多种药学上可接受的载体混合以制备混合物；和压制该混合物成为各自直径小于或等于4mm的小片剂，使得小片剂具有在溶解1小时内释放少于50％褪黑素和在溶解6小时内释放多于约70％褪黑素的控制释放曲线。16.权利要求15所述的方法，进一步包括用药学上可接受的包衣涂覆片剂的步骤。17.权利要求15所述的方法，其中所述混合步骤包括将治疗有效量的褪黑素和一种或多种药学上可接受的载体干混。18.权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种药学上可接受的载体包括快速溶解的糖或醇，其不为乳糖。19.权利要求15所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括磷酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：M劳顿，N齐萨佩尔，
申请(专利权)人：纽里姆药物有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL