一类PTP1B多肽抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类PTP1B多肽抑制剂，及其化学合成方法以及在开发抗II型糖尿病药物中的应用，该类PTP1B多肽抑制剂采用固相合成方法进行制备。该类多肽化合物，通过抑制蛋白质酪氨酸磷酸化酶1B的活性，增强胰岛素敏感性，对胰岛素抵抗类II型糖尿病具有良好的治疗效果，在抗II型糖尿病药物开发中具有潜在的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一类PTP1B多肽抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于生物医药领域，特别涉及一种PTP1B多肽抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
随着人类生活环境和生活方式的变化，导致了世界范围内糖尿病患者人数急剧增加。国际糖尿病联盟(IDF)在第六版《糖尿病地图》(2013年12月，澳大利亚墨尔本)公布的最新数据显示，全球目前有约3.82亿糖尿病患者，预计2035年糖尿病患者将增至5.92亿。据估计，全球每分钟约有6人死于糖尿病，因糖尿病及其并发症而死亡的人数仅次于癌症和心脑血管疾病，糖尿病已经成为21世纪威胁人类健康的最主要疾病。糖尿病按照致病原因的不同主要分为两种类型：I型糖尿病和II型糖尿病。其中Ⅰ型糖尿病是由于胰岛B细胞自身免疫调节功能遭到破坏，导致胰岛素分泌不足。Ⅱ型糖尿病是由于胰岛素抵抗或者胰岛素分泌异常而致，Ⅱ型糖尿病约占糖尿病总数的90％。目前，我国是世界上糖尿病患者最多的国家(据估计有9800万患者)，其中90％以上为2型糖尿病(T2DM)。目前，临床上应用的抗糖尿病药物虽具有较明显的降糖效果，但它们大多具有不同程度的毒副作用和不良反应，或存在作用方式较为单一的缺点。因此，研究和开发具有良好降糖活性的新型药物仍是临床上的迫切需要。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosinephosphatase1B，PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。PTP1B是一种非跨膜蛋白酪氨酸磷酸水解酶，位于胞浆内质网，与蛋白络氨酸激酶(ProteinTyrosineKinase,PTK)共同维持着络氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞信号转导。在胰岛素信号转导过程中，PTP1B将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，或将胰岛素受体底物(IRS)中的蛋白质酪氨酸残基去磷酸化，从而对胰岛素作用受体后信号通路进行负调控,使类胰岛素和胰岛素增敏，降低血糖。同时，其能使瘦素信号增强，诱导脂肪代谢水平升高，体重下降。敲除小鼠的PTPlB基因，能显著提高其对胰岛素的敏感性、明显降低肥胖症的患病机率。此外，PTPlB抑制剂并没有出现噻唑烷二酮类药物诸如体液潴留、增重、增胖等副作用，因而，PTPlB被认为是治疗II型糖尿病的一个理想靶点。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种PTP1B多肽抑制剂及其制备方法和应用，以达到通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B(PTP1B)的活性，增强胰岛素受体敏感性，可用于治疗胰岛素抵抗类II型糖尿病的目的。为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一类PTP1B多肽抑制剂，所述多肽抑制剂的序列为下述序列之一：(1)Ac-Ile-Ala-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Lys-Phe-NH2；(2)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；(3)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Lys-Lys-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；(4)Ac-Lys-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；(5)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；(6)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；(7)Pal-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；(8)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；(9)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；其中，序列中的氨基酸均为天然氨基酸，Ac为乙酰基，Pal为棕榈酰基。上述PTP1B多肽抑制剂的制备方法，具体制备过程如下：(1)室温下，称取相应量的Fmoc-Phe-Wang树脂或Fmoc-Phe-RinkAmide-AM树脂置于手动多肽固相合成器中，用二甲基甲酰胺浸泡；(2)加入哌啶/二甲基甲酰胺混合液脱除Fmoc保护基；(3)加入3～4倍树脂摩尔量的N-Fmoc保护氨基酸或乙酸酐及缩合剂OBT/HBTU/DIEA，室温振荡反应2～4h；(4)重复步骤(2)和(3)，直至完成整个多肽序列的合成，采用茚三酮反应监测有无游离氨基，无游离氨基说明多肽序列合成完全；(5)最后将树脂抽干、称重，加入裂解液，摇床振荡后，过滤，鼓氮气除去剩余三氟乙酸，加入乙醚，析出固体后离心、烘干得多肽抑制剂粗品；(6)粗品使用反相制备液相色谱纯化、收集目标峰流动相溶液脱去乙腈后冷冻干燥得白色固体，即多肽抑制剂纯品。上述方案中，所述步骤(2)中哌啶/二甲基甲酰胺的体积比为20％。上述方案中，所述裂解液的组成包括95％体积的三氟乙酸、2％体积的三异丙基硅烷和3％体积的水。该PTP1B多肽抑制剂在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。通过上述技术方案，本专利技术提供的PTP1B多肽抑制剂作为胰岛素增敏剂，能够通过负调控胰岛素信号转导通路，增强胰岛素敏感性，使胰岛素生理功能正常发挥，进而调控血糖，达到对胰岛素抵抗类II型糖尿病的治疗功效，是一类潜在的抗II型糖尿病药物。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1为本专利技术实施例所公开的PTP1B多肽抑制剂的合成路线示意图；图2为多肽6的PTP1B抑制曲线；图3为多肽7的PTP1B抑制曲线；图4为多肽8的PTP1B抑制曲线；图5为多肽9的抑制曲线。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。本专利技术提供了一类PTP1B多肽抑制剂，序列为下述序列之一：(1)Ac-Ile-Ala-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Lys-Phe-NH2；(2)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；(3)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Lys-Lys-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；(4)Ac-Lys-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；(5)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；(6)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；(7)Pal-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；(8)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类PTP1B多肽抑制剂，其特征在于，所述多肽抑制剂的序列为下述序列之一：(1)Ac‑Ile‑Ala‑Lys‑Lys‑Leu‑Arg‑Arg‑Ile‑Gly‑Asp‑Lys‑Phe‑NH2；(2)Ac‑Ile‑Lys‑Lys‑Lys‑Leu‑Arg‑Arg‑Ile‑Lys‑Asp‑Lys‑Phe‑NH2；(3)Ac‑Ile‑Lys‑Lys‑Lys‑Leu‑Lys‑Lys‑Ile‑Lys‑Asp‑Lys‑Phe‑NH2；(4)Ac‑Lys‑Ile‑Ala‑Leu‑Lys‑Leu‑Ala‑Leu‑Lys‑Gly‑Asp‑Glu‑Phe‑NH2；(5)Ac‑Lys‑Leu‑Ile‑Ala‑Leu‑Lys‑Leu‑Ala‑Leu‑Ile‑Gly‑Asp‑Glu‑Phe‑NH2；(6)Ac‑Lys‑Leu‑Ile‑Ala‑Leu‑Lys‑Leu‑Ala‑Leu‑Ile‑Gly‑Asp‑Glu‑Phe‑OH；(7)Pal‑Lys‑Leu‑Ile‑Ala‑Leu‑Lys‑Leu‑Ala‑Leu‑Ile‑Gly‑Asp‑Glu‑Phe‑OH；(8)Pal‑Ile‑Ala‑Gln‑Glu‑Leu‑Arg‑Arg‑Ile‑Gly‑Asp‑Glu‑Phe‑NH2；(9)Pal‑Ile‑Ala‑Gln‑Glu‑Leu‑Arg‑Arg‑Ile‑Gly‑Asp‑Glu‑Phe‑OH；其中，序列中的氨基酸均为天然氨基酸，Ac为乙酰基，Pal为棕榈酰基。...

【技术特征摘要】
1.一类PTP1B多肽抑制剂，其特征在于，所述多肽抑制剂的序列为下述序列之一：(1)Ac-Ile-Ala-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Lys-Phe-NH2；(2)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Arg-Arg-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；(3)Ac-Ile-Lys-Lys-Lys-Leu-Lys-Lys-Ile-Lys-Asp-Lys-Phe-NH2；(4)Ac-Lys-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Lys-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；(5)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；(6)Ac-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；(7)Pal-Lys-Leu-Ile-Ala-Leu-Lys-Leu-Ala-Leu-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-OH；(8)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-Asp-Glu-Phe-NH2；(9)Pal-Ile-Ala-Gln-Glu-Leu-Arg-Arg-Ile-Gly-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张传亮，王树林，路晓，吴丽娟，柳晓春，蔡兵，管华诗，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37