本发明专利技术提供了含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，以及该含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。本发明专利技术通过实验证实了所述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物具有抗血小板作用，对肺栓塞、动脉血栓和静脉血栓的形成都具有明显的抑制作用，而且可有效降低脑梗死面积和心脏梗死面积，对脑梗塞和心梗塞具有明显的改善作用，且明显效果优于阳性对照药阿司匹林和母核薯蓣皂苷元。
【技术实现步骤摘要】
含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物及其在制备防治梗死性疾病的药物中的应用
本专利技术属于药物领域，涉及含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，以及该衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。
技术介绍
环戊烷并多氢菲类化合物普遍存在于动植物体内，且在动植物生命活动过程中起着重要作用。薯蓣皂苷元主要来源于盾叶薯蓣、穿龙薯蓣、黄山药、紫黄姜等薯蓣属植物中。药理实验表明，薯蓣皂苷元可抑制血小板聚集和动静脉血栓形成，同时可以延长APTT时间。包含的薯蓣皂苷元属于有效成分群的天然甾体皂苷中成药，临床上用于治疗脑动脉硬化、心肌缺血、冠心病和脑血栓导致的后遗症等疾病，并获得了比较明确的疗效。因该类化合物至今仍对社会有着重要作用并带来巨大的社会效益和经济效益。为了丰富化合物库，并为活性化合物的筛选提供新骨架，求新先导化合物，有必要对薯蓣皂苷元进行结构修饰和改造，以期提高其药理活性，研制出新型高效低毒抗血栓药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，本专利技术的目的之一是提供含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，以提高现有以薯蓣皂苷元为基础开发的抗血栓药物的抗血栓活性，本专利技术的目的之二是提供该衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物是以薯蓣皂苷元为先导化合物，通过对其进行结构修饰和优化得到的。本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，或者衍生物为式(Ⅰ)所示的化合物在药学上可接受的盐，式(Ⅰ)中，R1为或者R1来源于非甾体抗炎药，R2为羟基或者R2来源于非甾体抗炎药。优选地，上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的技术方案中，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生以及双氯芬酸。更进一步优选地，上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的技术方案中，式(Ⅰ)中，R1为乙酰氧基、R2为羟基、再进一步优选地，上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的技术方案中，所述环戊烷并多氢菲骨架化合物为下述化合物4～12、17～20中的任意一种，或者为下述化合物4～12、17～20中的任意一种在药学上可接受的盐：上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的技术方案中，式(Ⅰ)所示的化合物在药学上可接受的盐，为式(Ⅰ)所示的化合物中的任意一种与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。化合物4～12、17～20在药学上可接受的盐为化合物4～12、17～20中的任意一种与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物可与药学上接受的载体相结合共同发挥防治梗死性疾病的活性。本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物可采用药物常规方法制备成口服、注射等制剂。上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的合成路线如下：其中：R为乙酰氧基、羟基或来源于非甾体抗炎药。上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的制备方法主要包括以下步骤：a.薯蓣皂苷元C-3位羟基与乙酸酐作用，得到乙酰化的环戊烷并多氢菲骨架的化合物；b.环戊烷并多氢菲骨架的化合物与催化剂在酸性条件下，发生开含氧六环反应，得到C-26位为羟基的化合物；c.环戊烷并多氢菲骨架的化合物与非甾体抗炎药在催化剂和缩合剂作用下，发生酯化反应，得到酯类环戊烷并多氢菲骨架的化合物。以化合物4为例，合成方法如下：所述的步骤a以无水二氯甲烷为溶剂，加入乙酸酐和无水醋酸钠，高温120℃反应；所述的步骤b以无水二氯甲烷和冰乙酸为混合溶剂，体积比为2:1，室温下分批加入氰基硼氢化钠，发生开环反应；所述的步骤c以无水二氯甲烷为溶剂，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC为缩合剂，以4-二甲氨基吡啶DMAP为促进剂进行酯化反应。本专利技术进行了相关的药理实验，在体内抑制血小板聚集的实验中，本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物薯蓣皂苷衍生物能抑制ADP诱导小鼠体内血小板聚集，效果优于母核薯蓣皂苷元和阳性药物阿司匹林，且本专利技术提供的化合物17～20具有优异的抑制ADP诱导小鼠体内血小板聚集的活性。在胶原-肾上腺素诱导小鼠肺栓塞实验中，本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物薯蓣皂苷衍生物能保护胶原-肾上腺素诱导小鼠肺栓塞，效果优于母核薯蓣皂苷元和阳性药物阿司匹林，且本专利技术提供的化合物17～20保护胶原-肾上腺素诱导小鼠肺栓塞的活性非常优异。在动脉血栓模型和静脉血栓模型中，本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物薯蓣皂苷衍生物能抑制动脉血栓和静脉血栓形成的重量和长度，效果优于薯蓣皂苷元和阳性药物阿司匹林，其中效果最为明显的是，本专利技术提供的化合物18能够抑制FeCl3诱导的SD大鼠颈总动脉血栓形成，也能抑制下腔静脉结扎导致的静脉血栓形成，具有显著抗血栓效果。在改善大鼠脑梗和小鼠心梗的实验中，本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物薯蓣皂苷衍生物能降低大鼠脑梗死面积和小鼠心脏梗死面积，效果优于阳性药物阿司匹林，其中以化合物17、18、20对大鼠脑梗和小鼠心脏梗的改善作用更好。基于以上实验结果，本专利技术还提供了上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。更进一步地，所述的防治梗死性疾病的药物包括抗血小板药物和抗血栓药物。与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有以下有益的技术效果：本专利技术通过实验证实了本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物具有抗血小板作用，对肺栓塞、动脉血栓和静脉血栓的形成都具有明显的抑制作用，而且可有效降低脑梗死面积和心脏梗死面积，对脑梗塞和心梗塞具有明显的改善作用，且明显效果优于阳性对照药阿司匹林和母核薯蓣皂苷元。此外，本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物结构和合成工艺简单，适应于工业化生产，可降低生产成本，具有经济性高的优势。附图说明图1是实施例7和8中含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物对动、静脉血栓形成的影响结果。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物及其在制备防治梗死性疾病的药物中的应用作进一步说明。有必要指出，以下实施例只用于对本专利技术作进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，所属领域技术人员根据上述
技术实现思路
，对本专利技术做出一些非本质的改进和调整进行具体实施，仍属于专利技术保护的范围。以下的实施例1～4中，提供化合物4～20的合成方法，化合物4～20的合成路线如下：R为乙酰氧基、羟基、实施例1～3中涉及的原料化合物3、化合物8均由化合物1(薯蓣皂苷元)经常规反应得到，根据上述的反应路线，本领域技术人员可以自行合成化合物3和化合物8。实施例1本实施例中，合成3-乙酰基呋甾烷酯类化合物，具体包括合成化合物4～7。1.合成化合物4：3-乙酰-阿司匹林呋甾烷酯将化合物3(459mg，1mmol)、阿司匹林(216mg，1.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，24mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中并搅拌10min形成溶液A，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl，383mg，2mmol)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，或者衍生物为式(Ⅰ)所示的化合物在药学上可接受的盐，
【技术特征摘要】
1.含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，或者衍生物为式(Ⅰ)所示的化合物在药学上可接受的盐，式(Ⅰ)中，R1为或者R1来源于非甾体抗炎药，R2为羟基或者R2来源于非甾体抗炎药。2.根据权利要求1所述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，其特征在于，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生以及双氯芬酸。3.根据权利要求2所述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，其特征在于，式(Ⅰ)中，R1为乙酰氧基、或者R2为羟基、或者4.根据权利要求3所述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，其特征在于，该环戊烷并多氢菲骨架化合物为下述化合物4～12、1...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄文，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川,51
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