一种米拉贝隆代谢物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种米拉贝隆代谢物的合成方法，属于药物代谢领域，所述合成方法工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产米拉贝隆代谢物。本发明专利技术以葡醛内酯和(1R)‑2‑[2‑(4‑nitrophenyl)ethylamino]‑1‑phenylethanol为起始原料，经八步反应合成得到。本发明专利技术通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明专利技术制备得到的米拉贝隆代谢物，化学纯度可达99%以上。本发明专利技术制备得到的米拉贝隆代谢物为米拉贝隆药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

【技术实现步骤摘要】
一种米拉贝隆代谢物的合成方法
本专利技术属于药物代谢领域，具体涉及一种米拉贝隆代谢物的合成方法。
技术介绍
米拉贝隆(mirabegron)片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，于2011年9月16日在日本上市，2012年6月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)，商品名为Myrbetriq。米拉贝隆的中文化学名称:(R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4'-［2-［(2-羟基-2-苯乙基)氨基］乙基］苯乙酰胺;英文化学名称:(R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4'-［2-［(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino］ethyl］acetanilide;分子式:C21H24N4O2S;分子量:396;CAS登记号:223673-61-8。米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3肾上腺素受体激动剂类药物，其成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。此外，米拉贝隆为膀胱过度活动症患者提供了新的治疗方案，其片剂服用方便，服用剂量小，药效显著，能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦，为广大患者带来福音。但是由于米拉贝隆上市时间比较短，在药物治疗的过程中同时会存在很多的副反应，对一些特定的人群目前还没有完全普及，所以对于它的研究还需要做很多工作，尤其是对它的代谢物研究更是意义深远。目前，还没有这种米拉贝隆代谢物的合成方法的相关报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种米拉贝隆代谢物的合成方法，所述合成方法工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产米拉贝隆代谢物。为实现以上目的，本专利技术采用以下技术方案：一种米拉贝隆代谢物的合成方法，包括以下步骤：(1)葡醛内酯I溶解在极性溶剂中，加入少量的强碱作为催化剂促使其重排，然后再加入有机碱乙酰化得到乙酰葡醛内酯II；(2)将步骤(1)制备得到的乙酰葡醛内酯II溶解在质子性溶剂中，在碱性试剂条件下选择性水解乙酰基，得到中间产物III；(3)将步骤(2)得到的中间产物III溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与碳酸二酯，反应得到中间产物IV；(4)将步骤(3)得到的将中间产物IV溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与原料V，在一定温度下反应得到中间产物VI；(5)将步骤(4)得到的中间产物VI溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂氧化得到中间产物VII；(6)将步骤(5)得到的中间产物VII溶解在质子性溶剂中，加入金属催化剂，加氢还原得到中间产物VIII；(7)将步骤(6)得到的中间产物VIII溶解在非质子性溶剂中，加入缩合剂与原料IX，在一定温度下反应得到中间产物X；(8)将步骤(7)得到的中间产物X溶解在质子性溶剂中，加入碱，在一定温度下水解得到产物XI。以上所述步骤中，步骤（1）所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述强碱的用量质量百分数为1%-10%，优选5%，反应温度为0℃-30℃，优选28℃，反应时间为0.5h-3h，优选2h；所述有机碱为吡啶，三乙胺或DIPA，优选三乙胺。步骤(2)中所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，优选甲醇，所述质子性溶剂与乙酰葡醛内酯II的体积比为1:50；所述碱性试剂为氢氧化锂、三丁基氧化锡、四丁基锡或氢氧化钡，优选三丁基氧化锡，所述碱与乙酰葡醛内酯II反应的摩尔比为1:5；反应温度为25℃-80℃，优选75℃，反应时间为1h-5h，优选4h；步骤(3)中所述的有机碱为咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，优选咪唑，所述有机碱与中间产物III的当量比为1-5，优选2.5当量；所述非极性溶剂为THF、二氯甲烷、甲苯或二氧六环，优选二氯甲烷，所述非极性溶剂与中间产物III的体积比为1:40；所述碳酸二酯为碳酸二硝基酯，所述碳酸二酯与中间产物III的反应摩尔比为0.5-2当量，优选1.8当量，反应温度为15℃；步骤(4)所述的非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF(四氢呋喃)或二氧六环，优选氯仿，所述非极性溶剂与中间产物IV的体积比为1:50；所述有机碱为咪唑，三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，优选咪唑；反应温度为10℃-50℃，优选45℃；步骤(5)所述的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环，优选二氯甲烷，所述非质子溶剂与中间产物VI的体积比为1:50；所述氧化剂为PCC(沙瑞特试剂)、戴斯马丁氧化剂、琼斯试剂或吡啶三氧化硫，优选戴斯马丁氧化剂，所述氧化剂与中间产物VI反应的摩尔比为1:3.5；步骤(6)所述的金属催化剂为钯碳、雷宁镍、氢氧化钯或二氧化铂，优选钯碳，所述金属催化剂与中间产物VII的质量比为0.1:1-0.6:1；所述加氢的氢气压力为0.1-0.4MPa，优选0.2MPa，反应时间为1-6h，优选3h，反应温度为25C；步骤(7)所述的非质子性的溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环，优选二氯甲烷，所述非质子溶剂与中间产物Ⅷ的体积比为1:50；所述缩合剂为DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(碳化二亚胺)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)或TBTU（O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸），优选DCC(二环己基碳二亚胺)，所述缩合剂与原料IX反应的摩尔比为1:2.5；步骤(8)所述的质子性溶剂为甲醇、水、乙醇或异丙醇，优选甲醇，所述质子性溶剂与中间产物X的体积比为10:45，优选10:30；所述的碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或氢氧化锂，优选氢氧化锂，所述碱与原料X的摩尔比为1:3.5，优选1:2.5，反应温度为10℃-40℃，优选30℃，反应时间为6h-48h，优选24h。有益效果：本专利技术提供了一种米拉贝隆代谢物的合成方法，所述合成方法工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产米拉贝隆代谢物。本专利技术通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本专利技术制备得到的米拉贝隆代谢物纯度可达99%以上，取得了非常好的技术效果。本专利技术制备得到的米拉贝隆代谢物可为米拉贝隆的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。附图说明图1是本专利技术一种米拉贝隆代谢物的合成方法的反应流程图。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术进行详细说明：实施例1如图1所示，一种米拉贝隆代谢物的合成方法，包括以下步骤：(1)取1升烧瓶加入750毫升甲醇，加入5克氢氧化钠固体，于0℃搅拌分批加入100克葡醛内酯，28℃下反应2小时，TLC(取样，DCM稀释点板)，原料反应完全，反应液20℃旋蒸浓缩干后，用油泵拉干发泡，加入250毫升三乙胺静置10分钟，冰浴缓慢加入380毫升乙酸酐，加完后静置15分钟，反应液变黑，冰浴搅拌反应过夜，次日反应混合物中大量固体析出，抽滤，正己烷：DCM体积比4:1润洗，每次用100毫升润洗3，固体转移DCM溶解乙醚重结晶，抽滤，固体用50ml乙醚润洗、干燥得180克中间产物II，为白色固体，收率为84.31%；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.76(d,J=7.8Hz,1H),5.30(t,J=9.6Hz,1H),5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)葡醛内酯(I)溶解在极性溶剂中，加入少量的强碱作为催化剂促使其重排，然后再加入有机碱乙酰化得到乙酰葡醛内酯(II)；(2)将步骤(1)制备得到的乙酰葡醛内酯(II)溶解在质子性溶剂中，在碱性试剂条件下选择性水解乙酰基，得到中间产物(III)；(3)将步骤(2)得到的中间产物(III)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与碳酸二酯，反应得到中间产物(IV)；(4)将步骤(3)得到的将中间产物（IV）溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与原料（V），在一定温度下反应得到中间产物（VI）；(5)将步骤(4)得到的中间产物（VI）溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂氧化得到中间产物（VII）；(6)将步骤(5)得到的中间产物（VII）溶解在质子性溶剂中，加入金属催化剂，加氢还原得到中间产物（VIII）；(7)将步骤(6)得到的中间产物（VIII）溶解在非质子性溶剂中，加入缩合剂与原料（IX），在一定温度下反应得到中间产物(X)；(8)将步骤(7)得到的中间产物（X）溶解在质子性溶剂中，加入碱，在一定温度下水解得到产物（XI）。

【技术特征摘要】
1.一种米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)葡醛内酯(I)溶解在极性溶剂中，加入少量的强碱作为催化剂促使其重排，然后再加入有机碱乙酰化得到乙酰葡醛内酯(II)；(2)将步骤(1)制备得到的乙酰葡醛内酯(II)溶解在质子性溶剂中，在碱性试剂条件下选择性水解乙酰基，得到中间产物(III)；(3)将步骤(2)得到的中间产物(III)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与碳酸二酯，反应得到中间产物(IV)；(4)将步骤(3)得到的将中间产物（IV）溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与原料（V），在一定温度下反应得到中间产物（VI）；(5)将步骤(4)得到的中间产物（VI）溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂氧化得到中间产物（VII）；(6)将步骤(5)得到的中间产物（VII）溶解在质子性溶剂中，加入金属催化剂，加氢还原得到中间产物（VIII）；(7)将步骤(6)得到的中间产物（VIII）溶解在非质子性溶剂中，加入缩合剂与原料（IX），在一定温度下反应得到中间产物(X)；(8)将步骤(7)得到的中间产物（X）溶解在质子性溶剂中，加入碱，在一定温度下水解得到产物（XI）。2.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述强碱的用量质量分数为1%-10%，所述有机碱为吡啶，三乙胺或DIPA，所述反应的反应温度为0℃-30℃，反应时间为0.5h-3h。3.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，所述质子性溶剂与乙酰葡醛内酯(II)的体积比为1:50，所述碱性试剂为氢氧化锂、三丁基氧化锡、四丁基锡或氢氧化钡，所述碱性试剂与乙酰葡醛内酯(II)反应的摩尔比为1:5，所述反应的反应温度为25℃-80℃，反应时间为1h-5h。4.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机碱为咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，所述有机碱与中间产物(III)的当量比为1-5，所述非极性溶剂为THF、二氯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏德胜，张池，刘春，徐一鸣，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32