一种LCZ696新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种LCZ696新晶型及其制备方法，本发明专利技术所述晶型，制备方法如下：将缬沙坦和AHU‑377溶于丙酮与异丙醇中，20～40℃加入碱性化合物水溶液中，升温至30‑50℃，搅拌析晶1～10小时，降温至20～30℃；抽滤，真空干燥，得到本发明专利技术所述的一水合物。

【技术实现步骤摘要】
一种LCZ696新晶型及其制备方法
：本专利技术涉及一种药物的新晶型，特别涉及一种心血管药物LCZ696新晶型及其制备方法。
技术介绍
沙库巴曲缬沙坦钠片(商品名称：Entresto，商品代码：LCZ696))，是一种用于射血分数降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的风险的药物。LCZ696由沙库巴曲缬沙坦钠以1：1的摩尔比组成，是一个口服生物有效，双重作用的ARNi，用于治疗高血压和心脏衰竭。中国专利CN200680001733.0公开了LCZ696，其由缬沙坦和NEP抑制剂前体药物AHU-377(沙库巴曲)按照摩尔比(1:1)构成的三钠2.5水合物，结构式如下：该结构的缺点是在后续制剂及其存放过程中，由于外界的条件发生变化，存在结晶水的减少而不能使该复合物稳定的存在，造成产品质量的波动。中国专利CN201510106391.X公开了由缬沙坦(Valsartan)和NEP抑制剂前体药物AHU-377(沙库巴曲)按照摩尔比(1:1)构成的三钠2.5氘代水合物。该技术的缺点(1)存在文献1的问题；(2)制备氘代水合物的成本相对较高，降低工业化生产中的价值。另有以下中国专利公开了LCZ696可能的晶型及其制备方法本专利是在现有技术的基础上研究出一种由缬沙坦(Valsartan)和NEP抑制剂前体药物AHU-377(沙库巴曲)按照摩尔比(1:1)构成的三钠一水合物(I)新晶型。本专利技术的优势是在外界条件发生变化的情况下，该新晶型能够稳定的存在，避免使产品的质量造成波动。
技术实现思路
：本专利技术提供一种缬沙坦(Valsartan)和NEP抑制剂前体药物AHU-377(沙库巴曲)按照摩尔比(1:1)构成的三钠一水合物新晶型本专利技术所述晶型，X射线粉末衍射图谱如下：本专利技术所述晶型，TGA图谱，温度(℃)失重＜1001.8％＜2000.8207％对实例二的产品进行了TGA的测试，结果表明获得的是在100℃下失重1.8％，与水分检测数(1.8％)一致，可知产品的的含量为1.8％，为单水晶型。本专利技术所述晶型，制备方法如下：将缬沙坦和AHU-377溶于丙酮与异丙醇中，20～40℃加入碱性化合物水溶液中，升温至30-50℃，搅拌析晶1～10小时，降温至20～30℃；抽滤，真空干燥，得到本专利技术所述的一水合物。其中，(1)碱性化合物选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；(2)缬沙坦与AHU-377的投料摩尔比为1：0.9～1.1，优选1：1；(3)缬沙坦和AHU-377的总摩尔数与碱性化合物的摩尔数比为1：2～4,优选1：3；(4)碱性化合物的水溶液的质量分数为10％～95％，优选40％～60％，更优选40-50％；(5)缬沙坦和AHU-377的总质量(g)与丙酮(ml)的投料比(单位ml/g)为1：8～18，优选1：11～14；(6)缬沙坦和AHU-377的总质量(g)与异丙醇(g)的投料比(单位g/g)为1：1～6，优选1：1.5～3；(7)干燥优选真空干燥，干燥温度为30～60℃，优选45～50℃；(8)45～50℃下，真空干燥时间大于5小时，优选15-20小时。本专利技术所述AHU-377是指化合物4-(((2S,4R)-1-([1,1′-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其CAS号为149709-62-6，可以根据现有文献制备得到或商业购买得到(如上海意杰生物科技有限公司)；缬沙坦是指化合物N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，可以通过商业购买得到，如上海波以尔化工有限公司。本专利技术优选的制备方法见本专利技术实施例。热稳定性测试表明，本专利技术晶型产品和现有技术相比具有更好的热稳定性；使其在外界条件发生改变时，减少由于结晶水丢失带来产品质量波动，更有利于后续的制剂过程和产品储存、运输等。以下通过实验数据进一步说明本专利技术的有益效果：和最接近的现有晶型相比，有关数据如下：技术方案稳定性纯度异构体含量结晶水数本专利技术实施例2稳定100％0％1.0本专利技术实施例1稳定99.965％-2.5现有技术文献1稳定99.90％-2.5现有技术文献2稳定--2.5现有技术文献3稳定99.9％-2.5现有技术文献4稳定99.89％-2.5现有技术文献5稳定--2.5现有技术文献6不稳定--0.5其中，文献1为中国专利201610630611.3文献2为中国专利201510422360.5文献3为中国专利201510106391.X文献4为中国专利201610056875.2文献5为中国专利201510902127.7文献6为中国专利201580002782.5附图说明：图1为本专利技术实施例2X射线粉末衍射图图2为本专利技术实施例2DSC图图3为本专利技术实施例2TGA图图4为本专利技术实施例2纯度HPLC图图5为本专利技术实施例2异构体含量HPLC图具体实施方式：以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。实施例1将AHU-377(5.0g)、缬沙坦(5.29g)加入三口烧瓶中，加丙酮(100g)，异丙醇(10.0g)搅拌溶解，于20～30℃滴加40％氢氧化钠的水溶液(1.46g氢氧化钠溶于2.19g纯化水中)，滴加完毕，升温至45-50℃，搅拌30-60分钟，降温至0～10℃，搅拌2-3小时。过滤，滤饼用丙酮(6.0g)淋洗两次。滤饼干燥(45～50℃)12小时，得8.5gLCZ-696二倍半水合物，收率75.1％。检测数据：实施例2将AHU-377(20.0g)、缬沙坦(21.16g)加入三口烧瓶中，加丙酮(240g)和异丙醇(30g)，搅拌溶解，于20～30℃滴加45％氢氧化钠的水溶液(5.84g氢氧化钠溶于7.14g纯化水中)，滴加完毕，升温至40-45℃，搅拌30-60分钟，梯度降温35-40℃，搅拌析晶3～8小时，降温至0～10℃，搅拌2-5小时。过滤，滤饼用丙酮(24.0g)淋洗两次。滤饼真空干燥(45～50℃)15小时，得LCZ-696一水合物37.0g，收率81.8％。检测数据：实施例3将AHU-377(50g)、缬沙坦(52.9g)加入三口烧瓶中，加丙酮(1250g)，异丙醇(100g)搅拌溶解，于20～30℃滴加50％氢氧化钠的水溶液(14.6g氢氧化钠溶于14.6g纯化水中)，滴加完毕，升温至45-50℃，搅拌30-60分钟，梯度降温至35-40℃，搅拌析晶3～8小时，降温至0～10℃，搅拌2-4小时。过滤，滤饼用丙酮(60g)淋洗两次。滤饼真空干燥(45～50℃)20小时，得90.0gLCZ-696一水合物，收率79.6％。检测数据：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种LCZ696新晶型，其特征在于，X射线粉末衍射图谱如下：

【技术特征摘要】
1.一种LCZ696新晶型，其特征在于，X射线粉末衍射图谱如下：2.权利要求1所述晶型，TGA数值如下，温度(℃)失重＜1001.8％＜2000.8207％。3.权利要求1所述晶型，DSC图谱见附图2。4.权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，步骤如下：将缬沙坦和AHU-377溶于丙酮与异丙醇中，20-40℃加入碱性化合物水溶液中，升温至30-50℃，搅拌析晶1-10小时，降温至20-30℃；抽滤，真空干燥，得到一水合物；其中，(1)碱性化合物选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；(2)缬沙坦与AHU-377的投料摩尔比为1：0.9-1.1，(3)缬沙坦和AHU-377的总摩尔数与碱性化合物的摩尔数比为1：2-4,(4)碱性化合物的水溶液的质量分数为10％-95％，(5)缬沙坦和AHU-377的总质量与丙酮的投料比为1：8-18，(6)缬沙坦和AHU-377的总质量与异丙醇投料比为1：1-6，(7)干燥优选真空干燥，干燥温度为30-60℃，(8)45-50℃下，真空干燥时间5-20小时。5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：其中，(2)缬沙坦与AHU-377的投料摩尔比为1：1；(3)缬沙坦和AHU-377的总摩尔数与碱性化合物的摩尔数比为1：3；(4)碱性化合物的水溶液的质量分数为40％～60％；(5)缬沙坦和AHU-377的总质量与丙酮的投料比为1：...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文辉，
申请(专利权)人：陈文辉，
类型：发明
国别省市：北京,11