利用五氮杂大环络合物和抗坏血酸类化合物的联合癌症疗法制造技术

治疗个体癌症的方法，其包括施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质和施用相应于下式(I)的五氮杂大环络合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用五氮杂大环络合物和抗坏血酸类化合物的联合癌症疗法本公开广泛涉及用于癌症治疗的联合疗法，包括施用五氮杂大环络合物和相应于抗坏血酸类化合物的活性物质，所述抗坏血酸类化合物选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐。已显示含有过渡金属的具有相应于式A的大环环系的五氮杂大环络合物在一些人类疾病的动物和细胞模型中是有效的，以及在治疗折磨人类患者的病症中是有效的。例如，在结肠炎的啮齿类动物模型中，已报道一种此类化合物GC4403非常显著地降低结肠炎试验模型中大鼠结肠的损伤(参见Cuzzocrea等人，Europ.J.Pharmacol.，432，79-89(2001))。还已经报道GC4403可减弱在急性、辐射诱导的口腔粘膜炎的临床相关的仓鼠模型中产生的(Murphy等,Clin.Can.Res.,14(13),4292(2008))和成年小鼠的总致死体辐射中产生的(Thompson等,FreeRadicalRes.,44(5),529-40(2010))放射损伤。类似地，已显示在大鼠模型中，另一种此类化合物GC4419减轻VEGFr抑制剂诱导的肺疾病(Tuder等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.，29，88–97(2003))。此外，已显示另一种此类化合物GC4401在败血性休克(S.Cuzzocrea等人，Crit.CareMed.，32(1)，157(2004))和胰腺炎(S.Cuzzocrea等人，Shock，22(3)，254-61(2004))的动物模型中提供保护作用。还已显示这些化合物中的一些在体内具有有效的抗炎活性，并及预防氧化损伤。例如，已报道在炎症大鼠模型中，GC4403抑制炎症(Salvemini等人，Science，286，304(1999))，并且在胶原诱发性关节炎大鼠模型中，预防关节疾病(Salvemini等人，Arthritis&Rheumatism，44(12)，2009-2021(2001))。这些化合物中的另外一些如MdPAM和MnBAM显示抑制结肠组织损害和嗜中性粒细胞蓄积于结肠组织的体内活性(Weiss等人，TheJournalofBiologicalChemistry，271(42)，26149-26156(1996))。此外，已报道在大鼠爪角叉菜胶痛觉过敏模型中，这些化合物具有镇痛作用和减轻炎症和水肿的作用，参见例如U.S.Pat.No.6,180,620。还已显示这类化合物在预防和治疗人个体疾病中是安全和有效的。例如，已显示在经历放化疗治疗的头颈癌症患者中，GC4419减轻口腔粘膜炎(Anderson,C.，在口腔或口咽癌(OCC)患者(pts)中，超氧化物歧化酶(SOD)模拟物GC4419减轻化放疗(CRT)诱导的粘膜炎(OM)的I期临床试验(Phase1TrialofSuperoxideDismutase(SOD)MimeticGC4419toReduceChemoradiotherapy(CRT)-InducedMucositis(OM)inPatients(pts)withMouthorOropharyngealCarcinoma(OCC))，OralMucositisResearchWorkshop，MASCC/ISOO癌症支持性治疗年会(MASCC/ISOOAnnualMeetingonSupportiveCareinCancer)，哥本哈根，丹麦(2015年6月25日))。此外，相应于该类的含有过渡金属的五氮杂大环络合物已显示治疗各种癌症的功效。例如，已提供相应于该类的一些化合物与物质例如紫杉醇和吉西他滨联用，以提高癌症疗效，例如在结直肠癌和肺癌(非小细胞肺癌)治疗中(参见例如美国专利号9,998,893)。还已将上述4403化合物用于MethA梭形细胞鳞状癌和RENCA肾癌体内模型的治疗(Samlowski等人，NatureMedicine，9(6)，750-755(2003))，并且还将其用于梭形细胞鳞状癌转移体内模型的治疗(Samlowski等人，MadameCurieBioscienceDatabase(Internet)，230-249(2006))。还已将上述4419化合物用于与例如顺铂和放射疗法的癌症治疗联合使用，以在体内模型中提高治疗(Sishc等人，posterforRadiationReseachSociety(2015))。然而，仍需用于癌症治疗的改进的方法，该方法在杀死癌症细胞方面提供改善的功效，同时与正常细胞相比，还在杀死癌症细胞方面提供良好的选择性。还有对于改进的治疗方法的需求，所述改进的治疗方法补充癌症治疗例如放疗和化疗的，以改善接受所述治疗的患者的结果。因此，在本公开书的各方面，是在受其折磨的哺乳动物个体中治疗癌症的方法。该方法包括向个体施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质，以及向所述个体施用对应于下式(I)的五氮杂大环络合物：其中M是Mn2+或Mn3+；R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)的基团，其中R11和R12独立地是氢或烷基；U与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环；V与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环；W与大环氮原子和其连接的大环碳原子一起形成芳香族或脂环族的、取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有2-20个环碳原子的含氮稠合杂环，前提是当W是稠合芳香杂环时，连接至为所述杂环和大环两者的部分的氮的氢以及连接至为所述杂环和大环两者的部分的碳原子的R1和R10不存在；X和Y表示适当的配体，其衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；Z是抗衡离子；n是0-3的整数；且虚线表示大环氮原子和过渡金属锰间的配位键。在另一实施方案中，在本公开书的各方面，是在受其折磨的哺乳动物个体中治疗癌症的方法，该方法包括向个体施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质，向个体施用五氮杂大环络合物，并还向个体施用为放疗和化疗的至少一种的癌症疗法。五氮杂大环络合物可相应于下式(I)：其中M是Mn2+或Mn3+；R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在患有癌症的哺乳动物个体中治疗癌症的方法，该方法包括：向个体施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质；以及向个体施用相应于下式(I)的五氮杂大环络合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.01 US 62/382,6671.在患有癌症的哺乳动物个体中治疗癌症的方法，该方法包括：向个体施用选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质；以及向个体施用相应于下式(I)的五氮杂大环络合物：其中M是Mn2+或Mn3+；R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10独立地是氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链基团或者选自-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)和-OP(O)(OR11)(OR12)的基团，其中R11和R12独立地是氢或烷基；U与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环；V与相邻的大环碳原子一起形成稠合的取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有3-20个环碳原子的环或杂环；W与大环氮原子和其连接的大环碳原子一起形成芳香族或脂环族的、取代或未取代的、饱和的、部分饱和的或不饱和的具有2-20个环碳原子的含氮稠合杂环，前提是当W是稠合芳香杂环时，连接至为所述杂环和大环两者的部分的氮的氢，以及连接至为所述杂环和大环两者的部分的碳原子的R1和R10不存在；X和Y表示适当的配体，其衍生自任何单齿配位或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；Z是抗衡离子；n是0-3的整数；和虚线表示大环氮原子和过渡金属锰之间的配位键。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1、R2、R′2、R3、R4、R5、R′5、R6、R′6、R7、R8、R9、R′9和R10各自是氢。3.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中W是未取代的吡啶基团。4.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中U和V是反式-环己基稠合环。5.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中五氮杂大环络合物是选自下式(2)-(7)络合物的络合物：6.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中X和Y独立选自氟、氯、溴和碘阴离子。7.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中X和Y相应于-O-C(O)-X1，其中各个X1是-C(X2)(X3)(X4)，并且各个-C(X2)(X3)(X4)相应于下表所示组合1-9中的任何一种：8.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中五氮杂大环络合物是下述络合物中的至少一种：9.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中所述活性物质包括抗坏血酸衍生物。10.根据权利要求9所述的方法，其中抗坏血酸衍生物是选自抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸乙酸酯、抗坏血酸丙酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸月桂酸酯、抗坏血酸肉豆蔻酸酯和抗坏血酸山萮酸酯的抗坏血酸酯。11.根据权利要求9所述的方法，其中抗坏血酸衍生物包括下列中的一种或多种：抗坏血酸的磷酸化形式、在抗坏血酸的2、3、4、5和6碳上有一个或多个取代的抗坏血酸衍生物、具有通过连接基团与三苯基基团轭合的在抗坏血酸C6位取代的硫原子的抗坏血酸衍生物，抗坏血酸的4-苯甲酰基-3-羟基呋喃-2-(5H)-酮衍生物和抗坏血酸的4-乙酰基-5-芳基-3,4-二氢-呋喃-2(5H)-酮衍生物。12.根据权利要求1-8中任何一项所述的方法，其中所述活性物质包括抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的药学上可接受的盐。13.根据权利要求12所述的方法，其中药学上可接受的盐选自抗坏血酸钠、抗坏血酸镁、抗坏血酸钙和抗坏血酸钾。14.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中将选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质以所述活性物质与五氮杂大环络合物的至少20:1的比率施用。15.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中将选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质以足够提供至少1mM血浆峰浓度的量施用。16.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中将选自抗坏血酸、抗坏血酸衍生物和/或其药学上可接受的盐的活性物质以至少100mg/kg体重的剂量施用。17.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中当将活性物质与五氮杂大环络合物的组合施用用于癌症治疗时，相对于正常细胞，其选择性杀灭癌细胞。18.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中所述方法包含向个体施用硫氧还原蛋白还原酶抑制剂。19.根据权利要求18所述的方法，其中硫氧还原蛋白还原酶抑制剂是下列中的至少一种：金诺芬、金硫葡糖、氯(三乙基膦)金(I)、硫代苹果酸金、硫代苹果酸金钠、硫代硫酸金钠、乙酸金、1,2,5-硒二唑及其衍生物、与2-乙酰吡啶-N(4)-邻氯苯基缩氨基硫脲的金属络合物和/或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求19所述的方法，其中硫氧还原蛋白还原酶抑制剂是金诺芬。21.根据前面任何一项权利要求所述的方法，其中所述方法还包含向个体施用谷胱甘肽消耗物质。22.根据权利要求21所述的方法，其中谷胱甘肽消耗物质是谷胱甘肽合成抑制剂、xc-半胱氨酸/谷氨酸盐反向转运体抑制剂和谷胱甘肽还原酶抑制剂中的至少一种。23.根据权利要求22所述的方法，其中谷胱甘肽消耗物质是丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)、柳氮磺胺吡啶、荜茇酰胺、N-乙基马来酰亚胺、N-芘基马来酰亚胺、2-AAPA、爱拉斯汀、索拉菲尼、1S,3R-RSL3、DPI19、DPI18、DPI17、DPI13、DPI12、DPI10(ML210)、DPI7(ML162)和六甲蜜胺和/或其药学上可接受的盐中的至少一种。24.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·比尔兹利，D·P·赖利，D·R·小斯皮茨，C·赫尔，M·A·法斯，
申请(专利权)人：加莱拉实验室有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US