达比加群酯衍生物及其药学用途制造技术

本发明专利技术公开了一种如式(II)所示的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐；

Derivatives of Dapigatron Esters and Their Pharmaceutical Uses

The invention discloses a compound as shown in formula (II), hydrate, isomer, solvate, prodrug or their mixture, and pharmaceutically acceptable salt thereof.

【技术实现步骤摘要】
达比加群酯衍生物及其药学用途
本专利技术涉及一种达比加群酯衍生物及其药学用途，具体涉及一种如式(II)所示的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们的药学上可接受的盐；本专利技术还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物和联合制剂；以及所述化合物、药物组合物和联合制剂作为凝血酶抑制剂的用途。
技术介绍
目前，心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，它的一个主要因素是血栓形成，其是由一系列复杂反应引起凝血而致。血液凝固是生物体的一种保护机制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺损，因此可以避免失血或将其降到最低限度，从而维持正常止血作用，即出血和凝血平衡受到一个复杂机制的调控。不受调控的活化凝血系统或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致多种疾病和并发症，例如静脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、脑血管疾病等。现已上市的口服抗凝血药物主要有直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。其中达比加群酯是一种口服、选择性的高效凝血酶抑制剂，临床已证明它能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞并替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药。达比加群(Dabigatran，如下式I-1所示)是一种选择性的高效凝血酶抑制剂，但是由于其分子中强碱性脒基的存在，口服不能吸收。为了提高其生物利用度，需要分别将达比加群分子中的游离羧基转变成乙酯、脒基转变成氨基甲酸己酯，得到其双前体药物--达比加群酯(DabigatranEtexilate，如下式I-2所示)。达比加群酯口服后，经胃肠道吸收，然后在体内转化为活性物质达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，可阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，发挥抗凝血作用。基于上述研究，德国勃林格殷格翰公司研发出了达比加群酯甲磺酸盐(如上式I-3所示)，于2008年4月在德国和英国率先上市，是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物，它是一种直接凝血酶抑制剂，具有可口服、强效、无需特殊检测、药物相互作用少等优点。2010年10月19日FDA宣布正式批准该药物上市销售，商品名为Pradaxa，中文名泰毕全，适应症为心房颤动引发的中风预防。此后，心房颤动适应症陆续获得加拿大、日本、欧盟等国家和地区的批准。目前上市的达比加群酯制剂即为含该达比加群酯甲磺酸盐的微丸胶囊剂。专利ZL03805473.6公开了一种达比加群酯口服药物组合物，为硬质胶囊剂型，其内部是由酒石酸构成的芯材，在该芯材外部依次包裹隔离层和活性物质层。该硬质胶囊剂不仅在工艺上难度很大，并且在人体内生物利用度也比较低(3～7％)。与参比胶囊剂相比，在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75％的增加，可能导致出血，甚至生命危险。因此，在临床使用过程中需要始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒(例如分散在食物或置于饮料中服用)，以避免出血风险；此外，该药物FDA申报资料和药品使用说明书显示，由于其安全的有效浓度、半衰期较短(排泄很快)，病人需每天两次服用110mg或150mg的达比加群酯；然而该处方药酸性较强，容易刺激胃肠道，尤其对于一些患有消化道溃疡、胃食道反流等疾病的患者，大量的未被吸收的达比加群易引起患者胃肠道不适，增加副作用。
技术实现思路
基于以上问题，本专利技术提供一种新型的达比加群酯衍生物，其可制备成凝血酶抑制剂药物。与现有已上市的口服胶囊剂相比较，本专利技术提供的凝血酶抑制剂药物，可使用更低剂量，减少给药频率，达到3-7天给药一次，能够有效用于预防/治疗(a)深静脉血栓及肺栓塞；(b)已经形成的静脉血栓栓塞、急性冠状动脉综合症、急性深静脉血栓、肺栓塞和复发深静脉血栓，和/或(c)心房颤动引发的中风预防，且无任何不良反应。具体地，一方面，本专利技术提供一种如式(II)所示的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐：其中R1选自氢，直链或支链的C1-10烷基，饱和或者部分不饱和的C3-10环烷基，具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；其中R1可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、硝基、C1-4烷基氨基、-NR3R4、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qC1-4烷基、-S(O)qOR、-SR、氰基、羟基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R或酯基；或者当R1为C1-10烷基时，其相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；R2选自直链或支链的C1-10烷基或C1-10烷氧基，饱和或部分不饱和的C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或3-10元杂环氧基，-(CH2)rNR3R4，以及芳基或杂芳基；这些基团可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-S(O)qNR3R4、-SR、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；或者所述C1-10烷基或C1-10烷氧基的相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；R、R3、R4各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；X选自O或S；Y选自O、S或N；但X、Y不同时为S；优选X、Y各自独立地选自O；z为1或2；n为1～6的整数；m为1或2；q为1或2；r为0～5的整数；条件是，当z＝2且m＝n＝1、R1＝-C2H5时，R2不为叔丁基、异丙氧基、-CH(氨基)异丙基和吡啶基。在本专利技术的一个优选实施方案中，其中R1选自氢，直链或支链的C1-10烷基；并且R1可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、硝基、C1-4烷基氨基、-NR3R4、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qC1-4烷基、-S(O)qOR、-SR、氰基、羟基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R或酯基；或者当R1为C1-10烷基时，其相邻碳原子任选的被一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下式(II)所示的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.如下式(II)所示的化合物，其水合物、异构体、溶剂化物、前药或它们的混合物，以及它们药学上可接受的盐：其中R1选自氢，直链或支链的C1-10烷基，饱和或部分不饱和的C3-10环烷基，具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；优选R1选自氢，直链或支链的C1-10烷基；其中R1可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、氨基、硝基、C1-4烷基氨基、-NR3R4、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-S(O)qC1-4烷基、-S(O)qOR、-SR、氰基、羟基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R或酯基；或者当R1为直链或支链的C1-10烷基时，其相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；R2选自直链或支链的C1-10烷基或C1-10烷氧基，饱和或部分不饱和的C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子的饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或3-10元杂环氧基，-(CH2)rNR3R4，以及芳基或杂芳基；这些基团可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-(CH2)rNR3R4、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-SR、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；或者当R2为C1-10烷基或C1-10烷氧基时，其相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；R、R3、R4各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；X选自O或S；Y选自O、S、N；但X、Y不同时为S；优选X、Y各自独立地选自O；z为1或2；n为1～6的整数；m为1或2；q为1或2；r为0～5的整数；条件是，当z＝2且m＝n＝1、R1＝-C2H5时，R2不为叔丁基、异丙氧基、-CH(氨基)异丙基和吡啶基。2.根据权利要求1的化合物，其中R2选自直链或支链的C1-6烷基或C1-6烷氧基，其可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-S(O)qNR3R4、-SR、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；或者所述C1-6烷基或C1-6烷氧基的相邻碳原子任选的被一个或多个选自O、S或N的杂原子间隔；R、R3、R4各自独立地为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；n为1、2、3、4、5或6；m为1或2；q为1或2；r为0、1、2、3、4或5；条件是，当z＝2且m＝n＝1、R1＝-C2H5时，R2不为叔丁基、异丙氧基和-CH(氨基)异丙基。3.根据权利要求1的化合物，其中R2选自饱和或部分不饱和的C3-10环烷基或C3-10环烷氧基，或具有独立选自氮、氧或硫的1-3个环杂原子的3-10元杂环基或3-10元杂环氧基；其可进一步任选的被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(O)qC1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷氧基、3-10元杂环基、芳基、杂芳基、苄基、氨基、硝基、C1-4烷基(氨基)、-CH(NR3R4)(CH2)r-、-NHCOC1-4烷基、-S(O)qC1-4烷基、羧基、-(CH2)rCOOH、-O-C(O)R、酯基、羰基、羟基、-(CH2)rOH、-C(O)R、-C(O)NR3R4、-S(O)qOR、-SR、-S(O)qNR3R4、-NHS(O)qR、-NR3(氨基酸残基)；R、R3、R4...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡治隆，余尚海，李世强，王小林，冯焱，王朝东，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31