一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法技术

本发明专利技术提供了一种1,2,3‑三氮唑类化合物的连续合成方法。该连续合成方法包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3‑三氮唑类化合物。本申请的连续合成方法采用连续反应设备实现叠氮类化合物与乙炔的Huisgen环加成反应，相比于传统釜式反应，由于单位时间内参与反应的乙炔的量大大减少，安全风险得到极大地降低。使反应原料在流经连续反应设备时发生反应，由于局部反应原料中催化剂的浓度大大提高，因此大大缩短了反应时间，显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单蒸馏除去溶剂即可得到产品，后处理操作简单。

A Continuous Synthesis Method of 1,2,3-Triazole Compounds

The present invention provides a continuous synthesis method of 1,2,3 triazole compounds. The continuous synthesis method includes: feeding reactants including azide compounds and acetylene into continuous reaction equipment continuously, and making continuous Huisgen reaction between them in continuous reaction equipment, to obtain 1,2,3 The continuous synthesis method of this application uses continuous reaction equipment to realize the Huysgen cycloaddition reaction of azide compounds with acetylene. Compared with traditional autoclave reaction, the safety risk is greatly reduced due to the reduction of acetylene in unit time. The reaction time is greatly shortened and the production efficiency is remarkably improved because the catalyst concentration in the local reaction raw material is greatly increased when the reaction raw material flows through the continuous reaction equipment. After the reaction, the product can be obtained by simple distillation and solvent removal, and the post-treatment operation is simple.

【技术实现步骤摘要】
一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法
本专利技术涉及1,2,3-三氮唑的合成
，具体而言，涉及一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法。
技术介绍
含氮杂环化合物具有重要的应用价值和良好的生物活性，已有许多杂环化合物被开发为新药和农药品种，其合成、结构优化及开发研究，是当前有机化学和农药化学的研究重点。唑类化合物是最大的临床使用抗真菌药物。含有1,2,3-三氮唑的化合物显示出多样的生物活性，例如抗过敏、抗菌、抗病毒、抗结核等。关于1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，现有技术主要有两种，一种是由烷基或酰基卤代物与1H-1,2,3-三氮唑发生取代反应得到(见Wang,X.；Zhang,L.；Krishnamurthy,D.；Senanayake,C.H.；Wipf,P.Org.Lett.2010,12,4632-4635.)，反应式如下：但由于三氮唑有N-1和N-2两个反应位点，取代反应往往生成N-1取代和N-2取代两种混合物，区域选择性较差，异构体难以分离，收率较低。另一种是由叠氮化合物与乙炔发生Huisgen环加成反应得到(见Wu,L.-Y.；Xie,Y.-X.；Chen,Z.-S.；Niu,Y.-N.；Liang,Y.-M.Synlett2009,9,1453-1456.)，反应式如下：由于乙炔气体极易燃烧爆炸，在传统釜式反应中存在极大的安全风险，对设备要求也高，不适合于工业化大生产。同时，上述反应在传统釜式工艺反应时间长，往往需要十几个小时甚至几天，生产效率较低。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，以解决现有技术中釜式工艺存在安全风险高、生产效率低的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3-三氮唑类化合物。进一步地，上述叠氮类化合物具有以下通式其中R和R’各自独立地选自直链烷基、支链烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂环、非取代杂环和环状烷基中的任意一种。进一步地，上述叠氮类化合物和乙炔的摩尔比为1:1～30。进一步地，上述连续反应设备中具有催化剂，催化剂选自单质铜、铜合金、五水合硫酸铜、无水硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氧化亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铜与甲苯的络合物、以及上述铜盐与离子交换树脂形成的负载催化剂中的任意一种，优选催化剂相对于叠氮类化合物的摩尔比例为0.001～0.5:1，更优选为0.01～0.05:1。进一步地，上述反应原料中含有溶剂，溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷以及氯仿中的一种或多种，溶剂相对于叠氮类化合物的用量为1～50mL/g。进一步地，上述叠氮类化合物和乙炔在0～100℃下发生Huisgen反应，优选在30～60℃下发生Huisgen反应。进一步地，上述连续反应设备包括管式连续反应器或柱状反应器。进一步地，上述反应原料在柱状反应器中的停留时间为10～100min。进一步地，上述将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中的步骤包括：将叠氮类化合物溶解在溶剂中，形成叠氮类化合物溶液；将叠氮类化合物溶液通过液体泵泵入连续反应设备中同时将乙炔通过气体流量控制器送入连续反应设备中。进一步地，上述液体泵的泵速为0.5～2.0mL/min，乙炔的流速为10～50mL/min，优选为25～35mL/min。进一步地，上述连续反应设备配备有：换热设备，用于调节连续反应设备的温度；温度检测设备，用于监测连续反应设备中的反应温度；压力检测设备，用于监测连续反应设备中的反应压力；在线PAT设备，用于检测连续反应设备的产物组成；自动化控制系统；自动化控制系统与液体泵、气体流量控制器、换热设备、温度检测设备、压力检测设备和在线PAT设备电连接。应用本专利技术的技术方案，连续合成方法采用连续反应设备实现叠氮类化合物与乙炔的Huisgen环加成反应，相比于传统釜式反应，由于单位时间内参与反应的乙炔的量大大减少，安全风险得到极大地降低。另外采用连续反应设备，使反应原料在流经连续反应设备时发生反应，由于局部反应原料中催化剂的浓度大大提高，因此大大缩短了反应时间，显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单蒸馏除去溶剂即可得到产品，纯度高达90％以上，后处理操作简单。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。如本申请
技术介绍
所分析的，现有将叠氮化合物与乙炔在传统反应釜中发生Huisgen环加成反应，由于乙炔气体极易燃烧爆炸，在传统釜式反应中存在极大的安全风险，对设备要求也高，不适合于工业化大生产。同时，上述反应在传统釜式工艺反应时间长，往往需要十几个小时甚至几天，生产效率较低，因此为了解决上述安全风险高、生产效率低的问题，本申请提供了一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，该连续合成方法包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3-三氮唑类化合物。本申请的连续合成方法采用连续反应设备实现叠氮类化合物与乙炔的Huisgen环加成反应，相比于传统釜式反应，由于单位时间内参与反应的乙炔的量大大减少，安全风险得到极大地降低。另外采用连续反应设备，使反应原料在流经连续反应设备时发生反应，由于局部反应原料中催化剂的浓度大大提高，因此大大缩短了反应时间，显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单蒸馏除去溶剂即可得到产品，纯度高达90％以上，后处理操作简单。用于本申请的叠氮类化合物可以采用现有技术中Huisgen反应常用的叠氮类化合物，优选上述叠氮类化合物具有以下通式其中R和R’各自独立地选自直链烷基、支链烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂环、非取代杂环和环状烷基中的任意一种。其中上述的直链烷基优选为C1～C10的直链烷基，支链烷基为C2～C10的支链烷基，取代芳基的取代基选自C1～C10的烷基、芳基、烷氧基、酯基、氰基或卤素原子中的任意一种或多种，取代杂环的取代基选自C1～C10的烷基、芳基、烷氧基、酯基、氰基或卤素原子中的任意一种或多种，环状烷基为C1～C10的环状烷基。为了提高叠氮类化合物的转化率，优选上述叠氮类化合物和乙炔的摩尔比为1:1～30。在本申请一种实施例中，上述连续反应设备中具有催化剂，用于本申请的催化剂可以选自Huisgen反应常用的催化剂，优选上述催化剂选自单质铜、铜合金、五水合硫酸铜、无水硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氧化亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铜与甲苯的络合物、以及上述铜盐与离子交换树脂形成的负载催化剂中的任意一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1,2,3‑三氮唑类化合物的连续合成方法，其特征在于，包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在所述连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3‑三氮唑类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，其特征在于，包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在所述连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3-三氮唑类化合物。2.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述叠氮类化合物具有以下通式或R′-N3，其中R和R’各自独立地选自直链烷基、支链烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂环、非取代杂环和环状烷基中的任意一种。3.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述叠氮类化合物和所述乙炔的摩尔比为1:1～30。4.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述连续反应设备中具有催化剂，所述催化剂选自单质铜、铜合金、五水合硫酸铜、无水硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氧化亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铜与甲苯的络合物、以及上述铜盐与离子交换树脂形成的负载催化剂中的任意一种，优选所述催化剂相对于所述叠氮类化合物的摩尔比例为0.001～0.5:1，更优选为0.01～0.05:1。5.根据权利要求1所述的连续合成方法，其特征在于，所述反应原料中含有溶剂，所述溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷以及氯仿中的一种或多种，所述溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯·盖吉，卢江平，包登辉，陶建，郑淞元，刘超杰，
申请(专利权)人：天津凯莱英制药有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12