一种复方多组分注射液制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种复方多组分注射液及其制备工艺和用途。本发明专利技术所述注射液用于脓毒症的治疗，不会引起过敏等不良反应的发生，并且稳定性良好。

A Compound Multicomponent Injection

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to a compound multi-component injection, its preparation process and use. The injection used in the treatment of sepsis will not cause adverse reactions such as allergies, and has good stability.

【技术实现步骤摘要】
一种复方多组分注射液
本专利技术属于医药
，具体涉及一种复方多组分注射液及其制备工艺和用途。
技术介绍
脓毒症(Sepsis)是针对感染的宿主反应失调引起的致命性器官功能障碍，其院内病死率高达10％以上，已经对人类健康造成了巨大威胁，成为医学界关注的焦点[参见JAMA.2016Feb23；315(8):801-10]。经大数据回顾性分析，结合微阵列技术和白细胞基因表达分析，人们逐渐认识到脓毒症不仅是一个全身炎症反应或免疫失调的过程，而且是一个持续炎症、免疫抑制、分解代谢3者相结合的复杂慢性危重病。[参见JTraumaAcuteCareSurg.2012June；72(6):1491-501、BMJ.2016May23；353:i1585和Medicine(Baltimore).2015Dec；94(50):e2044.]。多年以来，抗生素、抗病毒药物、血管升压药物等均用于脓毒症传统治疗，但尚未有足够的针对脓毒症发病机制的特异性药物投入临床实践。[参见CritCareMed.2013Feb；41(2):580-637]如何及时纠正脓毒症发生发展过程中的全身性炎症反应、凝血功能障碍和免疫功能紊乱，尽早恢复机体促炎-抗炎动态平衡，有效改善患者预后，成为了脓毒症治疗药物研发中亟待解决的重要课题。70年代，中国著名急救医学专家王今达教授就提出了治疗急性危重病中医治则：清热解毒法治疗毒热证，活血化瘀法治疗血瘀证，扶正固本法治疗急性虚症，即“三证三法”，并以此作为治疗脓毒症的基本大法，用于临床实践[参见中国危重病急救医学，2006，18(11)：643-4]。1975年，他首次证实内毒素血症是感染性多脏衰的始动病因，提出了“菌毒并治”的治疗新对策，随着认为内毒素对于机体危害是诱导体内炎性介质的产生，从而发挥毒性作用，进一步提出细菌、内毒素、炎性介质并治，即“菌毒炎并治”[参见中国中西医结合外科杂志，2012，18(6)：553-554]。血必净注射液是依据“三证三法”的辨证原则，在“菌毒炎并治”的理论指导下，以清代王清任《医林改错》所载“血府逐瘀汤”为基础，研制而成的一种静脉注射液，由红花、赤芍、川芎、丹参、当归五味药材经提取、精制、干燥、调配等现代工艺制备而成，属于化瘀解毒类中药，用于温热类疾病，症见发热、喘促、心悸、烦躁等瘀毒互结症；适用于因感染诱发的全身炎症反应综合征；也可配合治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期。血必净注射液具有拮抗细菌内毒素[参见中国危重病急救医学，2006，18(11)：643-4]、抑制炎症因子过度释放[参见中国危重病急救医学，2006，18(11)：643-4、EvidBasedComplementAlternatMed.2015；2015:860259和ChinJIntegrMed.2009；15(1):13-5]、克服凝血功能障碍[参见中华实验外科杂志，2010，27(1)：32-4和中国中西医结合急救杂志，2009，16(4)：218-22]、保护血管内皮细胞[参见中国中西医结合急救杂志，2009，16(4)：218-22]、改善组织微循环[参见JSurgRes.2016May1；202(1):147-54]、改善免疫功能紊乱[参见中华外科杂志，2009，47(1)：58-61和EvidBasedComplementAlternatMed.2015；2015:352642]等药理作用，充分体现了中药多成分、多环节、多渠道、多靶点的整合调节作用。大样本量多中心临床研究和荟萃分析(Meta)分析结果表明，在常规综合治疗基础上联合使用血必净注射液能降低脓毒症患者28d病死率、并发症发生率，缩短平均住院时间，有效改善患者全身炎症反应、凝血功能和急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分等临床指标，保护器官功能，显著提高临床疗效[参见中华危重病急救医学，2015，27(6)：465-76、中华急诊医学杂志，2013，22(2)：130-5和解放军医学杂志，2010，35(1)：9-12]。但是同大多数中药注射液一样，血必净注射液不可避免的存在副作用[参见黄颖楠，40例血必净不良反应的文献分析，中国城乡企业卫生2012年8月第4期]。血必净注射液存在迟发型，速发型以及常规过敏反应，过敏性休克；恶心，腹泻，大便隐血等消化系统不良反应；以及其他输液反应，包括头晕，恶心，静脉炎等。尤其以各种类型的过敏反应最为常见。下表给出了文献中总结的各种不良反应：经分析为注射液中致敏成分(例如绿原酸等)，细胞毒成分(例如野黄芩苷，槲皮素)在起作用。专利技术人借助先进研究理念及先进仪器设备，实现该注射液的全成分检测，通过血必净注射液物质基础的研究，我们得到了一种全新的复方多组分注射液，保留了原血必净注射液中有效成分,除去了引起毒副作用的成分。
技术实现思路
本专利技术提供一种复方多组分注射液，其特征在于，由丹参素，芍药苷，川芎嗪，羟基红花黄色素A和药学上可接受的辅料组成。各个成分的理化性质和药理作用总结如下：丹参素是丹参水溶性成分中的主要药效成分之一，是1980年从丹参中分离出的一种酚性芳香酸类化合物,又名丹参酸甲,化学名为D(+)-β-(3,4一二轻基苯基)乳酸[D(+)β-(3,4-Dihydroxyphenyl)lacticacid]。其为白色长针状结晶,分子式为C9H10O5。化学结构如下：丹参素具有缩小心肌梗死范围和减轻病程的作用，同时对心肌缺血-再灌注损伤具有保护作用。能明显抑制血小板的聚集，并明显增加血小板膜的流动性，提示其对冠心病有效。丹参素可提高机体的纤溶活性，改善血液流变性、提高红细胞的变形能力和调解血液的粘滞度，改善全身各脏器(尤其是药物首先到达的心脏、肝脏、肺脏和胰腺)的微循环障碍，有助于机体组织的康复和成人呼吸窘迫综合征等严重并发症的纠正。阻止钙离子内流，显著抑制大鼠腹腔巨噬细胞产生前列腺素E2(DGE2)及血栓丸B2(TXB2)。丹参素能显著抑制由内毒素诱导的上述因子的大量分泌(P<0.05)，具有抗炎及增强机体免疫作用。丹参素能明显抑制由ADP诱导的大鼠血小板体外聚集活性，延长电刺激大鼠颈总动脉后血栓形成时间，明显降低血瘀大鼠低、中、高切变率的全血黏度，血液黏度，红细胞压积，卡松屈服应力，红细胞电泳时间以及红细胞聚集指数。丹参素对细胞因子活化内皮细胞有抑制作用，从而有利于保护血管内皮细胞，减少白细胞黏附。芍药苷，分子式C23H28O11，CAS号23180-57-6，为吸湿性无定形棕褐色粉末(90％为类白色粉末)，熔点：96℃。在酸性环境下芍药甙稳定(pH2～6)，在碱性环境下不稳定。结构如下：芍药甙能扩张冠状动脉，增加冠脉流量，对抗急性心肌缺血，降低血压。芍药苷对ADP和胶原诱导的血小板聚集性有不同程度的抑制作用。芍药甙对正常小鼠体温有降低作用，对人工发热的小鼠有导热作用。对角叉菜胶和右旋糖酐所致的大鼠足踝肿有抑制作用，对大鼠佐剂性关节炎有防治作用。川芎嗪，无色针状结晶，熔点80-82°(显微测定)，沸点190°。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚，溶于氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚，不溶于冷水，常用其磷酸盐或盐酸盐，结构如下。川芎嗪可剂量依本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复方多组分注射液，其特征在于，由丹参素，芍药苷，川芎嗪，羟基红花黄色素A和药学上可接受的辅料组成。

【技术特征摘要】
1.一种复方多组分注射液，其特征在于，由丹参素，芍药苷，川芎嗪，羟基红花黄色素A和药学上可接受的辅料组成。2.如权利要求1所述复方多组分注射液，处方组成如下：制备工艺：步骤1：取处方量80％注射用水，依次加入增溶剂，抗氧剂，搅拌，溶解；步骤2：依次取处方量丹参素，川芎嗪，芍药苷，羟基红花黄色素A置步骤1所得溶液中，搅拌，溶解；步骤3；取处方量稳定剂，加入步骤2所得溶液中，搅拌，溶解；步骤4；加注射用水至全量，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节步骤3所得溶液pH值为5.5-6.0；步骤5：取步骤4所得药液，加入0.1％活性炭，静置30min，吸附内毒素，依次通过0.22um微孔滤膜两次，除去活性炭；步骤6；取步骤5所得药液，分装至20mL中硼硅玻璃安瓿中，封口，为待灭菌注射液；步骤7：取步骤6所得待灭菌注射液，121℃，湿热灭菌15min，冷却至室温，得成品。3.如权利要求2所述复方多组分注射液，其特征在于所述增溶剂为聚山梨酯80；所述抗氧剂为抗坏血酸；所述稳定剂为甘油。4.如权利要求3所述复方多组分注射液，处方组成如...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：董贵雨，
类型：发明
国别省市：天津,12