4,4a,5,7-四氢-3H-呋喃并[3,4-b]吡啶基化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)所示结构的、β‑位点APP‑裂解酶的4,4a,5,7‑四氢‑3H‑呋喃并[3,4‑b]吡啶基化合物抑制剂

4,4a,5,7-tetrahydro-3H-furan [3,4-b] pyridyl compounds

The present invention relates to inhibitors of 4,4a,5,7 tetrahydro 3H furanofuran [3,4_b] pyridyl compounds with a structure shown in formula (I) and a beta site APP lyase.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4,4a,5,7-四氢-3H-呋喃并[3,4-b]吡啶基化合物
本专利技术涉及具有式(I)所示结构的、β-位点APP-裂解酶的4,4a,5,7-四氢-3H-呋喃并[3,4-b]吡啶基化合物抑制剂其中这些基团是如在说明书中所定义的。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-位点APP-裂解酶的失调的用途，这些失调比如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆和与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种与老化相关的神经退行性疾病。AD患者遭受认知缺陷和记忆丧失连同行为问题，如焦虑。超过90％的罹患AD的那些病例具有散发形式的失调，而不到10％的病例是家族性或遗传性的。在美国，年龄65岁的人约十分之一患有AD，而年龄85岁的每两个的个体中就有一个患有AD。距初次诊断的平均预期寿命是7-10年，并且AD患者需要生活辅助设施亦或家庭成员的大量护理。随着群体中老年人数量的不断增加，AD成为日益增长的医疗问题。当前可用于AD的疗法只治疗该疾病的症状，并且包括改善认知特性的乙酰胆碱酯酶抑制剂连同控制与这种疾病相关的行为问题的抗焦虑药和抗精神病药。AD患者脑中的标志性病理特征是由tau蛋白的高度磷酸化产生的神经原纤维缠结以及由β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)肽聚集形成的淀粉样蛋白斑。Aβ1-42形成低聚物并且然后形成原纤维，并且最终形成淀粉样蛋白斑。这些低聚物和原纤维被认为是尤其毒害神经的并且可以引起与AD相关的大多数神经学损伤。预防Aβ1-42形成的药剂具有成为用于AD治疗的疾病调修药剂的潜能。Aβ1-42产生自淀粉样前体蛋白(APP)，由770个氨基酸构成。Aβ1-42的N末端被β-位点APP-裂解酶(BACE1)裂解，并且然后γ-分泌酶裂解C-末端。除了Aβ1-42之外，γ-分泌酶还释放Aβ1-40(主要的裂解产物)、连同Aβ1-38和Aβ1-43。这些Aβ形式也可以聚集以形成低聚物和原纤维。因此，预期BACE1抑制剂将预防Aβ1-42连同Aβ1-40、Aβ1-38和Aβ1-43的形成，并且将是AD治疗中的潜在治疗剂。US2011/009395(AudiaJamesEdmund)披露了4a,5,7,7a-四氢-4H-呋喃并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺衍生物，特别是LY2886721，LY2886721在2期试验中，直至2013年6月，由于45例患者中有4例显示出肝脏异常而终止其开发。WO2014/099794(默沙东(MerckSharp&Dohme))披露了1,1-二氧-4a,5,7,7a-四氢-2H-呋喃并[3,4-b][1,4]噻嗪-3-胺衍生物；WO2016/096979(杨森制药有限公司(JanssenPharmaceuticaNV))披露了作为BACE抑制剂的4-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢吡啶-6-胺衍生物；以及Bioorg.Med.Chem.Lett[生物有机化学与医药化学通讯].2014,24(9),2033-2045综述了基于脒的BACE抑制剂。对针对阿尔茨海默病和其他神经变性疾病的疗法仍然存在需要，特别是通过提供具有有利的特性平衡的替代化合物，例如，不含活性代谢物的化合物、不会诱发如肝脏异常的不良反应的化合物、以及抑制β-位点APP-裂解酶2(BACE2)的程度低于预期的目标β-位点APP-裂解酶1(BACE1)的化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及具有式的(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构体形式，其中R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基、C1-4烷氧基、-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3；R3选自由以下各项组成的组：氢、任选地被1个、2个或3个氟取代基取代的C1-4烷基、以及任选地被1个或2个氟取代基取代的环丙基；R4是氢或氟；Ar是同芳基或杂芳基；其中，同芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基以及三唑基，特别是1,2,4-三唑-1-基；以及其药学上可接受的酸加成盐。本专利技术例证了一种包含药学上可接受的载体以及任何以上所述的化合物的药物组合物。本专利技术的一个例证是一种通过混合任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体制成的药物组合物。本专利技术例证了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括将任何以上所述的化合物与药学上可接受的载体混合。本专利技术例示了治疗由β-位点APP-裂解酶介导的失调的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。本专利技术进一步例示了抑制β-位点APP-裂解酶的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的任何以上所述的化合物或药物组合物。本专利技术的一个实例是治疗选自下组的失调的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地是阿尔茨海默病，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的任何上述化合物或药物组合物。本专利技术的另一个实例是在有需要的受试者中治疗以下疾病中使用的任何以上所述的化合物：(a)阿尔茨海默病、(b)轻度认知损害、(c)衰老、(d)痴呆、(e)路易体痴呆、(f)唐氏综合征、(g)与中风相关的痴呆、(h)与帕金森病相关的痴呆、(i)与β-淀粉样蛋白相关的痴呆或(j)临床前阿尔茨海默病。具体实施方式本专利技术涉及如在上文中定义的具有式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。具有式(I)的化合物是β-位点APP-裂解酶(也称作β-位点裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2或BACE2)的抑制剂，并且可用于阿尔茨海默病、轻度认知损害、临床前阿尔茨海默病、衰老、痴呆、与中风相关的痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地是阿尔茨海默病、轻度认知损害或衰老，更优选地是阿尔茨海默病的治疗。在具体的实施例中，本专利技术涉及如在本文中提及的具有式(I)的化合物、以及其互变异构体和立体异构形式，其中R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；R2选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I‑a)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.04 EP 16197351.6;2017.03.22 EP 17162307.71.一种具有式(I-a)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，其中R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基、C1-4烷氧基、-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3；R3选自由以下各项组成的组：氢、任选地被1个、2个或3个氟取代基取代的C1-4烷基、以及任选地被1个或2个氟取代基取代的环丙基；R4是氢或氟；Ar是同芳基或杂芳基；其中，同芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基以及三唑基，特别是1,2,4-三唑-1-基；或其药学上可接受的酸加成盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基、C1-4烷氧基、-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3；R3选自由以下各项组成的组：氢、任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基、以及任选地被1个或2个氟取代基取代的环丙基；R4是氢或氟；Ar是同芳基或杂芳基；其中，同芳基是苯基或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基以及多卤代-C1-4烷氧基；杂芳基选自由以下各项组成的组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、以及噁二唑基，各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、单卤代-C1-4烷基、多卤代-C1-4烷基、单卤代-C1-4烷氧基、多卤代-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基以及三唑基，特别是1,2,4-三唑-1-基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：氢、C1-4烷基、单卤代-C1-4烷基以及多卤代-C1-4烷基；R2选自由以下各项组成的组：氢、氰基、C1-4烷氧基、-SO2C1-4烷基、-SO2环丙基以及-SO(NCH3)CH3；R3选自由以下各项组成的组：氢和任选地被1-3个氟取代基取代的C1-4烷基；R4是...

【专利技术属性】
技术研发人员：SFA万布兰德，HJM吉森，FJR朗布特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE