组合物及其方法技术

提供了式I化合物，(I)或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其卤化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、其N‑氧化物、或其组合、其制备所用的方法和中间体、其组合物、以及其用途。药物组合物，包含式I化合物和式II化合物：(IIa)(IIb)或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、其N‑氧化物、或其组合。用于改善DEX功效、或对DEX提供有益的药物动力学效应的组合物和方法，包含共同给予式I化合物或SARPO、和式II化合物或DEX至对其有需求的受试者，以及其剂型、药物递送系统、治疗方法。

Composition and its method

Formula I compounds, (I) or their enantiomers, their metabolites, their derivatives, their deuterized derivatives, their halogenated derivatives, their prodrugs, pharmaceutically acceptable salts, their N oxide, or combinations, the methods and intermediates used for their preparation, their compositions, and their uses are provided. Pharmaceutical compositions, including formula I compounds and formula II compounds: (IIa) (IIb) or their enantiomers, their metabolites, their derivatives, their deuterated derivatives, their prodrugs, pharmaceutically acceptable salts, their N oxide, or combinations thereof. Compositions and methods for improving the efficacy of DEX or providing beneficial pharmacokinetic effects to DEX include co-administered compounds I or SARPO, and II or DEX to subjects in need, as well as dosage forms, drug delivery systems and treatment methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合物及其方法
本披露内容关于可用于症状性和疾病调修性治疗和疗法的新颖组合物和方法、以及制作此类组合物的方法、治疗配制品及其试剂盒。
技术介绍
脑部障碍，包括发育性、精神性和神经退行性疾病，和癌症代表了关于人类受苦和经济成本的巨大疾病负担。由于对患者、照料者和社会所造成的破坏性的个人和经济后果，影响大脑和中枢神经系统的疾病代表最大的全球治疗保健挑战和最大的治疗需求之一。全球估计有五千五百万人患有神经退行性疾病，目前尚未取得已获批准的疾病调修性疗法。随着现代治疗干预措施增加预期寿命，预期这些疾病的患者数量将在每20年翻倍。治疗这些疾病的成本目前估计为8180亿美元，到2030年，预期将增长至超过1兆美元。多达一百万美国人患有帕金森氏症，而全世界超过一千万人正患有帕金森氏症。每年约有60,000位美国人被诊断患有帕金森氏症。仅在美国，帕金森氏症的直接和间接成本，包括治疗费用、社保费用和无力工作的收入损失估计每年接近250亿美元。PD个人患者的医药费用平均每年为2,500美元，每位患者的治疗手术费用高达100,000美元。阿兹海默症(AD)占所有经诊断痴呆病例的一半以上，痴呆是一种损害记忆、思考、和独立功能的退行性病状。目前估计AD在美国危害三百万到五百万人，在全球危害三千五百万人。在无有效的治疗来预防或减缓阿兹海默症和相关痴呆的病程的情况下，随着世界人口老年化，预期AD患病人数到2035年将加倍，到2060年将增加成三倍。不论脑血管疾病的众多潜在病因，现在建立了术语血管性痴呆(VaD)来描述血管性认知功能障碍(VCI)的末期阶段。由于诊断分类的历史不确定性，流行病学数据是可变的。然而，每1000人-年的阿兹海默症和VaD的年龄调整率分别为19.2和14.6，显示VaD是富裕国家的痴呆第二大主要原因(Gorelik等人,VascularContributionstoCognitiveImpairmentandDementia.[血管对认知障碍和痴呆的贡献]Stroke[中风]42:2672-2713(2011))。在许多情况下，随着大型尸检系列已一再显示和AD有重叠或共同发病情形(“混合性痴呆”)。由于VaD的发病可能如同AD般隐发，因此在既定受试者的诊断特异性仍然是一个挑战，同时治疗的医疗需求并不亚于AD。路易体痴呆(DLB)近年来已被证实为痴呆的主要形式。它的临床特征将DLB与AD和VaD区分开来。尤其，有出现认知性、神经精神性、运动、及其他症状。疗法是非特异性的，且用于AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可能恶化病情，尤其是触发或恶化妄想和幻觉。使用抗精神病药物来急性管理大量的行为障碍、妄想或视觉幻觉伴随着痴呆患者随之而来的死亡风险，且尤其是在DLB的情况下，鉴于严重敏感反应的风险增加，只要有可能，他们应尽可能避免(McKeith等人,DiagnosisandmanagementofdementiawithLewybodies.[路易体痴呆的诊断和治疗]Neurology[神经学]89:88-100(2017))。额颞叶退化症(FTLD)是一种临床和病理学上的痴呆异质性集合，其显示行为、认知、运动、言语、和其他损伤(Rabinovici,Miller,FrontotemporalLobarDegeneration:Epidemiology,Pathophysiology,DiagnosisandManagement.[额颞叶变性：流行病学、病理生理学、诊断和管理]CNSDrugs[中枢神经系统药物]24:375-398(2010))。最常见的形式是行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)，其特征在于BPSD病谱的突出症状。治疗是非特异性的，且总是在标签标示以外，因为并无存在特定的药物疗法。尤其，在bvFTD中，对于特定地针对行为障碍的非精神安定剂疗法有着很高的医疗需求。一般来说，在过去二十年，特定地针对痴呆的治疗需求的进展极为缓慢。事实上，自从EMA(2002)和FDA(2003)批准美金刚(memantine)以来，几乎所有的阿兹海默症开发计划皆告失败。监管机构已借由向症候群的适应症标示治疗开放可批准药物的范围来解决持续的高治疗需求，而不坚持“治疗”适应症。此类症候群的适应症标示可涵盖例如痴呆的行为和精神症状(BPSD)、或甚至亚症候群的适应症，像是阿兹海默症的侵略性或淡漠。
技术实现思路
本专利技术一实施例为包含式I化合物的组合物：另一实施例为包含式II化合物的组合物。另一实施例为包含式I化合物和式II化合物的组合物。一些实施例包括在对治疗有需求的受试者中治疗疾病或障碍的方法，该方法包含有效量的一组合物，该组合物包含式II化合物、其对映异构体、代谢物、衍生物、或前药、或是其组合；和式I化合物、其对映异构体、其代谢物、其衍生物、和/或其前药、或其组合；或式II化合物和式I化合物的组合、其盐和非对映异构体、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其制造所用的方法和中间体、其组合物、以及其用途。一些实施例包括在对治疗有需求的受试者中治疗疾病或障碍的方法，该方法包含有效量的一组合物，该组合物包含右美沙芬(dextromethorphan)、其对映异构体、代谢物、衍生物、或前药、或其组合(DEX)；沙格雷酯(sarpogrelate,SGL)、其对映异构体、其代谢物、其衍生物、和/或其前药、或其组合(式I化合物或SARPO)；或DEX和式I化合物或SARPO的组合(SARPODEXTM)、其盐和非对映异构体、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其制造所用的方法和中间体、其组合物、以及其用途。在一实施例中，该方法是减少可给予的DEX的剂量数目和/或每日总剂量，同时增加效力并保障耐受性和安全性的方法；降低与DEX治疗有关的不良事件的方法，其中该受试者是处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险；减少右啡烷(dextrorphan,DO)血浆水平的方法、治疗神经障碍的方法、在需要用DEX治疗的受试者中增加DEX血浆水平的方法，其中该受试者为DEX的迅速代谢者(extensivemetabolizer)；抑制DEX代谢的方法；增加DEX的代谢寿命的方法；校正DEX的迅速代谢的方法；改善DEX的镇咳特性的方法；治疗咳嗽的方法。另一实施例为该方法，其中该疾病或障碍为神经障碍，其中该组合物是给予至少一日一次，持续至少1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、或8日。一些实施例包括治疗神经障碍的方法，该方法包含给予约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约300mg/日、约5mg/日至约400mg/日、约5mg/日至约500mg/日、约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约1,000mg/日、约50mg/日至约1000mg/日、约100mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约5000mg/日、约150mg/日至约300mg/日、或约150mg/日至约100mg/日、或所需份量的式I化合物或SARPO，以及约0.1mg/日至约1mg/日、约0.5mg/日至约15mg/日、约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约120mg/日、约0.1mg/日至约200mg/日本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含式I化合物的组合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.26 US 62/380,325;2017.03.28 US 62/477,435;1.一种包含式I化合物的组合物：其中，R1、R2、和R3为C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10芳基、或C5-10杂芳基；X是一个键、C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10芳基、-CO-C1-10烷基、-CO-C3-10环烷基、-CO-C5-10芳基、CO-C5-10杂芳基、-CO-NH-C1-10烷基、-CO-NH-C3-10环烷基、-CO-NH-C5-10芳基、或-CO-NH-C5-10杂芳基；R4为NH-R5、S-R5、O-R5、-CO-R5、或-CO-O-R5，其中R5为酰基；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其卤化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合；前提是当X为乙基且R4为O-R5时，R5不是柠檬酸根。2.如权利要求1的组合物，其中R4为O-R5，其中R5为乙酸根、乙酰基水杨酸根、己二酸根、丁酸根、癸酸根、己酸根、辛酸根、庚酸根、甲酸根、戊二酸根、异酞酸根、马来酸根、丙二酸根、草酸根、壬酸根、庚二酸根(pimelate)、丙酸根、邻苯二甲酸根(phthallate)、水杨酸根、癸二酸根、琥珀酸根、对苯二甲酸根(terephthallate)、酪胺酸根、色胺酸根、或戊酸根。3.如权利要求1的组合物，进一步包含式II化合物：或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其氟化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合。4.如权利要求3的药物组合物，其中该式I化合物是作用为5-HT2A受体拮抗剂并作用为CYP2D6抑制剂的双重制剂。5.如权利要求4的药物组合物，其中该式I化合物为：化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物54、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物59、化合物60、化合物61、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108、化合物109、化合物110、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121、化合物122、化合物123、化合物124、化合物125、化合物126、化合物127、化合物128、化合物129、化合物130、化合物131、化合物132、化合物133、化合物134、化合物135、化合物136、化合物137、化合物138、化合物139、化合物140、化合物141、化合物142、化合物143、化合物144、化合物145、化合物146、化合物147、化合物148、化合物158、化合物159、化合物160、化合物161、化合物162、化合物163、化合物164；化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、化合物178、化合物183、化合物184、化合物185、化合物186、化合物187、化合物188、化合物189、化合物190、化合物191、化合物192、化合物193、化合物194、化合物195、化合物196、化合物197、化合物199、化合物200、化合物201、化合物202、化合物203、化合物204、化合物205、化合物206、化合物207、化合物208、化合物209、化合物210、化合物211、化合物212、化合物213、化合物214、化合物215、化合物216、化合物217、化合物218、化合物219、化合物220、化合物221、化合物222、化合物223、或化合物224；以及该式II化合物为化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物156、化合物157、化合物179、化合物180、化合物181、或化合物182。6.一种药物组合物，包含治疗有效量的能够抑制CYP2D6并作用为5-HT2A受体拮抗剂的双重作用制剂，其选自由下列构成的组：化合物50、化合物51、或化合物52；或其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合；以及治疗有效量的NMDA受体拮抗剂为化合物149、或其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其氟化衍生物、其前药、药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合。7.如权利要求6的药物组合物，其中该组合物进一步包含：a.聚合物、b.乳化剂、c.结合剂、d.崩解剂、及/或e.润滑剂。8.如权利要求7的药物组合物，其中该双重制剂为特定的对映异构体化合物51或化合物52。9.如权利要求8的药物组合物，其中该双重制剂是基于该双重制剂降低受试者中的NMDA受体拮抗剂诱发的活动过度的能力来选择。10.如权利要求9的药物组合物，其中该组合物为固体或液体剂型。11.如权利要求10的药物组合物，其中该固体剂型为片剂、含片、丸剂、或胶囊。12.如权利要求11的药物组合物，其中该结合剂包含黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；该崩解剂包含玉米淀粉、马铃薯淀粉、或海藻酸；以及该润滑剂包含硬脂酸镁；以及进一步包含甜味剂、和/或加味剂。13.一种组合物，包含治疗有效量的能够抑制CYP2D6并作用为5-HT2A受体拮抗剂的双重制剂，其选自由下列构成的组：化合物165、化合物166、化合物167、化合物168、化合物169、化合物170、化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、或化合物178；或其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合；以及治疗有效量的NMDA受体拮抗剂化合物149、或其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其氟化衍生物、其前药、药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合。14.一种肠溶包衣口服药物配制品，包含：(a)核心材料，其包含如权利要求6的组合物；(b)分离层；以及(c)肠溶包衣层。15.一种肠溶包衣口服药物配制品，包含：(a)核心材料，其包含如权利要求13的组合物；(b)分离层；以及(c)肠溶包衣层。16.如权利要求6的组合物，进一步包含选自由下列构成的组的一个或多个化合物：硫利达嗪(thioridazine)、奋乃静(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、阿义马林(ajmaline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞来昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾霉素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、英地那韦(indinavir)、兰索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛匹那韦(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米贝地尔(mibefradil)、吗氯贝胺(moclobemide)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奋乃静(perphenazine)、匹莫齐特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利达嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁(quinidine)、西沙普雷特(cisapride)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、氯氮平(clozapine)、古柯碱(cocaine)、安尼替丁(anitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那维(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨宾(yohimbine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、2-氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林(nortriptyline)、马普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼(isocarboxazid)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚满(aryloxyindanamine)、苯乃静(benactyzine)、依地普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司来吉兰(selegiline)、西布曲明(sibutramine)、米那普仑(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛(brasofensine)、吗氯贝胺(moclobemide)、雷沙吉兰(rasagiline)、尼亚拉胺(nialamide)、异丙烟肼(iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、奥匹哌醇(opipramol)、达泊西汀(dapoxetine)、硫利达嗪(thioridazine)、奋乃静(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞来昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniram...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜，汉斯·J·莫比乌斯，安东·贝斯帕洛夫，
申请(专利权)人：斯瑞尼瓦萨饶·韦帕切杜，埃克塞瓦吴给哈发吞格斯被秀人克托埃克塞瓦企业家公司责任有限，
类型：发明
国别省市：美国,US