血液透析用A剂制造技术

本发明专利技术的目的在于提供保存稳定性优异的固体状血液透析用A剂，其能够减少乙酸气味，并且能够抑制因保存而导致的固化、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解、及溶解于水时的pH上升。通过使固体状血液透析用A剂包含下述第1组分和第2组分，能够解决上述课题，所述第1组分由实质上包含氯化镁及氯化钾中的仅一者、并且包含氯化钙的造粒物构成，所述第2组分包含乙酸及乙酸盐。

Agent A for hemodialysis

The object of the present invention is to provide a solid hemodialysis agent A with excellent preservation stability, which can reduce the odor of acetic acid, and can inhibit the solidification caused by preservation, the decomposition of glucose in the presence of glucose, and the rise of pH when dissolved in water. The above problem can be solved by making agent A for solid hemodialysis consist of the first and second components as follows. The first component is composed of granules consisting essentially of only one of magnesium chloride and potassium chloride and containing calcium chloride, and the second component contains acetic acid and acetate.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血液透析用A剂
本专利技术涉及包含乙酸及乙酸盐的血液透析用A剂及其制造方法。更具体而言，本专利技术涉及保存稳定性优异的固体状血液透析用A剂及其制造方法，所述固体状血液透析用A剂包含乙酸及乙酸盐，能够减少乙酸气味，并且能够抑制因保存而导致的固化、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解、及溶解于水时的pH上升。此外，本专利技术涉及使用该血液透析用A剂的血液透析用剂。
技术介绍
以肾功能不全患者为对象的透析疗法是以调节血中电解质成分浓度、除去尿毒症性物质、矫正酸碱平衡等为目的而实施的。通常实施的透析疗法大致分为腹膜透析和血液透析，两种方法都使用透析液。透析液中包含多种成分，但应当以适当的浓度配合具有制剂稳定性、符合治疗目的且对生物体的负担小的成分。例如，腹膜透析所使用的透析液中，一般主要使用乳酸钠作为碱化剂，而血液透析所使用的透析液中包含碳酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸钠等，从制剂化的难易度、施予路径、生物体适应性的观点出发来选择与各透析方法相适合的成分。另外，已知通常腹膜透析的透析效率比血液透析徐缓，对心脏、细胞的负担小，并且肾功能的下降比血液透析慢。另一方面，一般来说，血液透析每周进行3次左右，每一次透析进行4～5小时左右，在透析处理中以较快的速度进行除水、体内代谢物的去除，因此，引起失衡综合征、低血压的情况较多。也由于这样的透析效率的不同，腹膜透析和血液透析中使用的透析液在配方上有差异。例如，目前世界上市售的许多血液透析用剂中含有钾，日本国内不销售不含钾的血液透析用剂。其原因在于，血液透析的时间效率良好，不含钾时，有因急剧的钾离子的去除而引起低钾血症的危险，因此，必须含有不低于致死危险区域的浓度的氯化钾。另一方面，对于肾功能不全患者而言，钾本身为应当充分除去的电解质，因此在透析进行徐缓的腹膜透析用剂中不含钾是合理的。例如，专利文献1中公开了需要进行营养管理及/或血糖管理的肾功能不全患者用的腹膜透析液，其特征在于，作为渗透压调节物质的葡萄糖、作为阳离子的钠离子(Na+)、钙离子(Ca+)、镁离子(Mg+)的各浓度在规定的范围内，并且包含氯离子(Cl-)及/或有机酸根离子作为阴离子，改变该有机酸的种类和浓度，由此调节除水性能。血液透析用剂为液体状时，其体积大，因而运输成本高，另外也需要与其相称的保存空间，因此，近年来在日本国内固体制剂的使用已成为主流。就固体制剂而言，在透析处理前使用专用的装置等溶解于规定量的水中来制备透析液，因此无需运送大容量的透析液，能够减轻医疗从业人员的负担。固体状血液透析用剂最初由包含电解质及pH调节剂的A-1剂、仅包含葡萄糖的A-2剂、包含碳酸氢钠的B剂这三种试剂构成，但目前在日本国内流通的许多透析剂为由A剂和B剂组成的二剂型固体状血液透析用剂。通常，A剂中包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、pH调节剂(酸及作为任意成分的缓冲成分)及葡萄糖，B剂中包含碳酸氢钠。另外，为了防止不溶性盐的析出，禁止在B剂中配合氯化钙、氯化镁。另外，例如专利文献2中也提出了能够在透析处理中根据患者的病况而改变碳酸氢根离子浓度、钠离子浓度的三剂型血液透析用剂，其包含：主要包含电解质成分(除碳酸氢钠及氯化钠以外)的A剂；主要包含氯化钠的S剂；及主要包含碳酸氢钠的B剂。如今，用作血液透析用剂的碳酸氢盐透析剂在临床上作为透析液使用时，以成为以下的表1所示这样的组成及浓度的方式调配。[表1]Na+：130～150mEq/LK+：0～3.0mEq/LCa2+：2.0～4.0mEq/LMg2+：0～2.0mEq/LCl-：90～120mEq/LHCO3-：20～40mEq/L乙酸：0～12mEq/L柠檬酸：0～3mEq/L葡萄糖：0～250mg/L血液透析用A剂中通常包含乙酸作为pH调节剂。乙酸在短时间内被代谢，因而在生物体的蓄积少，溶解血液透析用A剂时的pH比含有柠檬酸、盐酸的情况更大，因此与皮肤、机械接触时的影响小。因此，包含乙酸的血液透析用剂不仅在固体制剂中而且在液体状制剂中也普及开来。就医药品中的通常的固体制剂而言，在至少一部分中，以必要的量均匀且稳定地维持必要的成分成为条件，需要与液体状制剂不同的特殊制剂化技术。为液体状时，由于全部成分溶解而处于均匀的状态，因此成分含量均匀性不会成为问题，但就固体制剂而言，要制成含量被均匀地包含的状态并不容易。固体状血液透析用剂的情况下，一般来说，通过加工成所包含的电解质成分的一部分或全部被混合或造粒的状态，从而含量均匀性的提高自不必说，还解决了其他许多课题。例如，专利文献3中公开了在抑制粒状物(造粒物)中包含的成分量不均匀这样的不良情况的同时能够实现制造效率的提高的透析用剂及其制造方法。另外，专利文献4中公开了下述内容：通过造粒使某特定的累计细孔容积之比为50％以下时，可得到溶解性、储存时的固化抑制等优异的A剂用造粒物。另外，近年来，也有学会等报道称，透析液中的总乙酸根离子含量越低，在生理上越理想，优选小于6mEq/L或者小于4mEq/L，愈发强烈地要求开发出能够设定为低总乙酸根离子含量的血液透析用剂。固体状血液透析用A剂中包含乙酸作为pH调节剂的情况下，乙酸气味屡屡成为问题。此外，乙酸有时与其他成分反应而发生固化。另外，乙酸也成为促进血液透析用A剂中通常广泛包含的葡萄糖类分解的主要原因。以往，关于减少由血液透析用A剂中包含的乙酸的挥发引起的乙酸气味的方法，提出了各种方案。例如，专利文献5中公开了下述内同：在碳酸氢盐透析液的制备所使用的透析用A剂中，含有乙酸及乙酸盐，并且使乙酸：乙酸盐的摩尔比满足1∶0.5～2，由此能够制备总乙酸根离子浓度为2mEq/L以上且小于6mEq/L这样的碳酸氢盐透析液，不仅透析用A剂中的成分的稳定性优异，而且能够减少乙酸气味。另外，专利文献6中公开了下述内容：在碳酸氢盐透析液的制备所使用的固体状透析用A剂中，包含葡萄糖、乙酸及乙酸盐，且乙酸及乙酸盐的至少一部分为碱金属双乙酸盐，并且将乙酸：乙酸盐的摩尔比设定为1∶0.5～2，由此能够制备总乙酸根离子浓度为2mEq/L以上且小于6mEq/L这样的碳酸氢盐透析液，不仅透析用A剂中的成分的稳定性优异，而且能够减少乙酸气味。如此，为了能够实现储存时的固化抑制、乙酸气味的减少、葡萄糖的劣化抑制等不良情况的消除，现有技术中已进行了若干研究。然而，现有技术的问题解决手段局限于利用由制造方法带来的物性差异的方法、对含有的成分设置限制等应对性方法，对于造粒物和除此以外的共存成分、对于所含有的最佳形态或构成的理解尚不能说是充分的，尤其是关于乙酸气味的减少方法，存在改善的余地。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2001-190662号公报专利文献2：日本专利第5099464号公报专利文献3：日本特开2012-105964号公报专利文献4：日本特开2016-209485号公报专利文献5：日本专利第5376480号公报专利文献6：日本专利第5517321号公报
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的目的在于提供保存稳定性优异的固体状血液透析用A剂，其能够减少乙酸气味，并且能够抑制因保存而导致的固化、共存有葡萄糖时的葡萄糖的分解、及溶解于水时的pH上升。用于解决课题的手段为解决上述课题，本申请专利技术人进行了深入研究，结果发现，作为固体状本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.固体状血液透析用A剂，其为包含第1组分和第2组分的固体状血液透析用A剂，所述第1组分为实质上包含氯化镁及氯化钾中的仅一者、并且包含氯化钙的造粒物，所述第2组分包含乙酸及乙酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.28 JP 2016-212312;2017.02.24 JP PCT/JP20171.固体状血液透析用A剂，其为包含第1组分和第2组分的固体状血液透析用A剂，所述第1组分为实质上包含氯化镁及氯化钾中的仅一者、并且包含氯化钙的造粒物，所述第2组分包含乙酸及乙酸盐。2.如权利要求1所述的固体状血液透析用A剂，其中，所述第1组分包含氯化镁。3.如权利要求1或2所述的固体状血液透析用A剂，其中，所述第1组分包含氯化镁，所述第2组分包含氯化钾。4.如权利要求1所述的固体状血液透析用A剂，其中，所述第1组分包含氯化钾，所述第2组分包含氯化镁。5.如权利要求1～4中任一项所述的固体状血液透析用A剂，其中，作为所述乙酸及乙酸盐，包含乙酸及碱金属乙酸盐。6.如权利要求1～4中任一项所述的固体状血液透析用A剂，其中，作为所述乙酸及乙酸盐，包含碱金属双乙酸盐。7.如权利要求1～4中任一项所述的固体状血液透析用A剂，其中，作...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉本由典，菊石纯也，野口博司，
申请(专利权)人：富田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP