基于β2-糖蛋白1水平的用巴维昔单抗治疗癌症的方法和其测定技术

公开使用巴维昔单抗和巴维昔单抗组合疗法的用于鉴别和治疗可用PS靶向抗体治疗的患者，特别是用于鉴别和治疗癌症患者的出人意料的新型方法和试剂盒。所述方法和试剂盒是基于以下出人意料的发现：限定范围的治疗前血液浓度的β2‑糖蛋白1(β2GPI)，特别是功能性β2GPI充当准确预测患者具有较好治疗结果的指示物。

Method and determination of bavicizumab for cancer treatment based on beta 2-glycoprotein 1 level

The combination therapy of bavicizumab and bavicizumab is used to identify and treat patients who can be treated with PS targeting antibody, especially unexpected new methods and kits for identifying and treating cancer patients. The method and kit are based on the following unexpected findings: pre-treatment blood concentration of beta 2 -glycoprotein 1 (beta 2 GPI) within a limited range, especially functional beta 2 GPI, acts as an indicator for accurately predicting patients'better treatment outcomes.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于β2-糖蛋白1水平的用巴维昔单抗治疗癌症的方法和其测定
技术介绍
1.相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月17日提交的共同未决的临时申请序列号62/507,580；2017年4月3日提交的临时申请序列号62/480,994；2016年10月11日(2016年10月10日是美国联邦假日)提交的临时申请序列号62/406,727；和2016年9月27日提交的临时申请序列号62/400,589的优先权，所述申请的全部说明书、权利要求书、附图和序列通过引用并入本文中，无需免责声明。2.专利
本专利技术涉及生物标记物领域，并且特别涉及治疗前水平的β2-糖蛋白1(β2GPI)，特别是功能性β2GPI，作为预测对使用PS靶向抗体，如巴维昔单抗(bavituximab)的疗法的成功应答的指示物的用途。3.相关技术的描述在对抗所有疾病，包括癌症和病毒感染时，功能正常的免疫系统是治疗应答的一个重要部分。因此，大量研究往往致力于免疫疗法，包括免疫肿瘤学(IO)领域，其现在被认为是治疗癌症的策略所在。近年来，研究人员和临床医生研究了操纵免疫应答的新靶标和化合物。例如，靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)的IO剂已获得批准用于治疗某些晚期恶性肿瘤，而与其它IO靶标相互作用的化合物也正在研发当中。尽管如此，即使有这些新型免疫疗法，也仅对某些患者有效。因此，鉴于对长期疗法和新型免疫疗法的应答的可变性以及最大化临床益处的期望，仍然需要可预测治疗结果，包括IO治疗的生物标记物。虽然一些研究人员专注于利用治疗目标来研发个性化的预测方法，但其它研究人员正在通过利用结合和下游信号传导分子的测量来探索患者选择和分化的替代方法。最近，膜磷脂，磷脂酰丝氨酸(PS)已被鉴别为独特并且高度免疫抑制的分子，其充当调节宿主免疫应答的上游免疫检查点。这意味着PS在各种疾病中发挥重要作用，包括癌症和病毒感染，以阻断PS的PS靶向抗体的形式开辟了免疫治疗的新领域。先导PS靶向抗体是巴维昔单抗，一种源自称为3G4的鼠mAb的小鼠-人嵌合单克隆抗体(mAb)(Ran等人，2005；Huang等人，2005；美国专利第7,247,303号)。3G4和巴维昔单抗是鼠嵌合和完全人类抗体家族的一部分，其以β2-糖蛋白1(β2GPI)依赖性方式靶向PS。也就是说，巴维昔单抗和相关的PS靶向抗体在β2GPI存在下与PS结合，以使得其形成高亲和力抗体-β2GPI-PS复合物(Luster等人，2006)。在操作上，这些β2GPI依赖性PS靶向抗体在体内对PS具有特异性，正如许多成像研究中最特别显示的那样(Jennewein等人，2008；Marconescu&Thorpe，2008；Saha等人，2010；Stafford&Thorpe，2011；Zhao等人，2011；Zhang等人，2014；和Zhou等人，2014；美国专利第7,790,860号)，包括测量和预测对治疗的应答(Gong等人，2013；Stafford等人，2013)。巴维昔单抗具有经证明的对抗各种其中PS是标记物的疾病的活性，特别是癌症和病毒感染，还有细胞内寄生虫感染，如寄生原虫，亚马逊利什曼原虫(Leishmaniaamazonensis)(Wanderley等人，2013)和细胞内细菌病原体，如鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)和土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis)，其分别引起鼠疫和土拉菌病(Lonsdale等人，2011)。关于病毒感染，已经显示PS靶向抗体，如巴维昔单抗会抑制病毒复制，降低器官中的病毒载量并增加存活期(Soares等人，2008；Moody等人，2010；美国专利第7,906,115号)。巴维昔单抗和相关的PS靶向抗体的抗癌活性已经在大量的临床前研究和临床试验中得到证实，其中的作用是介导肿瘤血管以及阻断PS的免疫抑制信号传导(Ran等人，2005；美国专利第7,572,448号；DeRose等人，2011)。当抗体与增加PS在肿瘤微环境中的暴露的试剂或条件一起使用时，如通过使用放射和/或共同给予化学疗法，可以增强PS靶向抗体，如巴维昔单抗的抗肿瘤作用(美国专利第7,422,738号；美国专利第8,486,391号；美国专利第7,572,448号)。例如，当使用巴维昔单抗家族的PS靶向抗体与多西他赛(docetaxel)组合治疗乳腺肿瘤(Huang等人，2005)；与吉西他滨(gemcitabine)组合治疗胰腺肿瘤(Beck等人，2006)；与辐射组合治疗肺癌(He等人，2007)和脑癌、成胶质细胞瘤(He等人，2009)；与多西他赛组合治疗前列腺癌并再激活抗肿瘤免疫力(Yin等人，2013)；以及与索拉非尼(sorafenib)组合治疗肝细胞癌(Cheng等人，2016)时，临床前证明了改善的抗肿瘤作用。当PS靶向抗体，如巴维昔单抗与其它IO药剂组合使用，如针对黑素瘤(Freimark等人，2016)和三阴性乳腺癌(Gray等人，2016a)的治疗，与呈CTLA-4或PD-1抗体形式的检查点抑制剂组合临床前所示，也会产生增强的抗肿瘤作用。还在800多名患者的临床研究中对巴维昔单抗进行了评估，其中大多数患者接受了组合治疗。这些临床试验包括患有病毒感染，如慢性C型肝炎病毒(HCV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者，以及患有多种肿瘤类型，包括肺癌、乳腺癌、肝癌(肝细胞癌(HCC))、胰腺癌、结肠直肠癌和肾癌(肾细胞癌(RCC))的患者。已由使用巴维昔单抗与以下组合的临床试验报道有前景的抗肿瘤作用：在HER2阴性转移性乳腺癌患者中，与多西他赛(Chalasani等人，2015)；在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中，与太平洋紫杉醇-卡铂(Digumarti等人，2014)；在肝细胞癌中，与索拉非尼(Cheng等人，2016)；在先前治疗过的晚期非鳞状NSCLC中，与多西他赛(Gerber等人，2016)。总体而言，I期和II期临床研究的结果证明了巴维昔单抗具有临床意义的治疗作用。尽管如此，还没有与巴维昔单抗疗法相关的任何生物标记物，因此仍然需要有效的方法来优化用PS靶向抗体，如巴维昔单抗进行的治疗。由于巴维昔单抗抗体和其生理/病理靶标PS的独特性质，解决缺乏相关生物标记物数据的尝试受到阻碍。因此，需要改进的患者筛查方法，以便可以优化治疗。鉴于巴维昔单抗治疗的一种或多种循环生物标记物将是特别重要的进步，提供微创测试以选择患者并改善治疗结果。
技术实现思路
本专利技术通过提供用于优化使用PS靶向抗体，如巴维昔单抗和类似抗体(例如1N11)的治疗的新型生物标记物方法、组合物、试剂盒和测定来解决现有技术的前述和其它需要。本专利技术特别涉及治疗前水平的β2-糖蛋白1(β2GPI)，最优选功能性β2GPI作为预测对使用巴维昔单抗的疗法的成功应答的指示物或“生物标记物”的用途。这些出人意料的新型方法、组合物、试剂盒和测定均通过选择具有限定范围的治疗前血液浓度的功能性β2GPI的患者来提供鉴别和治疗可用β2GPI依赖性PS靶向抗体治疗的患者，特别是用含巴维昔单抗的治疗方案或组合疗法治疗的癌症患者；最优选地，来提供鉴别本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种巴维昔单抗，其用于治疗患者中的癌症的方法中，其中功能性β2‑糖蛋白1(β2GPI)在来自所述患者的血液样品中以等于或大于200μg/ml的浓度存在；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合；其中巴维昔单抗是第一抗癌剂，并且其中所述方法还包含给予至少第二抗癌剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.27 US 62/400,589;2016.10.11 US 62/406,727;1.一种巴维昔单抗，其用于治疗患者中的癌症的方法中，其中功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)在来自所述患者的血液样品中以等于或大于200μg/ml的浓度存在；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合；其中巴维昔单抗是第一抗癌剂，并且其中所述方法还包含给予至少第二抗癌剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含：(a)鉴别来自所述患者的血液样品中所述功能性β2GPI的浓度；和(b)如果功能性β2GPI的所述血液浓度等于或大于200μg/ml，那么向所述患者给予巴维昔单抗和至少第二抗癌剂。3.根据权利要求1或2所述的巴维昔单抗，其中所述患者患有卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、食道癌、恶性神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、头颈癌、肾细胞癌、膀胱癌、胰腺癌或肺癌。4.根据权利要求1或2所述的巴维昔单抗，其中所述患者患有胰腺癌或非小细胞肺癌(NSCLC)。5.根据权利要求1到4中任一项所述的巴维昔单抗，其中所述至少第二抗癌剂是化疗剂或免疫检查点抗体。6.根据权利要求5所述的巴维昔单抗，其中所述化疗剂为索拉非尼(sorafenib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡铂、吉西他滨(gemcitabine)或多西他赛(docetaxel)。7.根据权利要求5所述的巴维昔单抗，其中所述免疫检查点抗体是与CTLA-4、PD-1或PD-L1结合的阻断抗体。8.根据权利要求5所述的巴维昔单抗，其中所述免疫检查点抗体是曲美木单抗(tremelimumab)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)或阿特珠单抗(atezolizumab)。9.根据权利要求1到8中任一项所述的巴维昔单抗，其中所述方法还包含给予第三抗癌剂。10.根据权利要求1到9中任一项所述的巴维昔单抗，其中功能性β2GPI的血液浓度在200μg/ml和290μg/ml之间。11.根据权利要求1到10中任一项所述的巴维昔单抗，其中在包含以下的测定中测量所述功能性β2GPI：(a)用磷脂酰丝氨酸(PS)涂布ELISA板以制备经PS涂布的ELISA板；(b)在有效允许所述血液样品中的β2GPI与所述巴维昔单抗和所述经PS涂布的ELISA板结合的条件下，将巴维昔单抗和所述血液样品添加到所述经PS涂布的ELISA板；和(c)检测巴维昔单抗和β2GPI与所述经PS涂布的ELISA板的结合，从而测量所述血液样品中的所述功能性β2GPI。12.根据权利要求1到11中任一项所述的巴维昔单抗，其中所述血液样品是血浆样品。13.根据权利要求1到11中任一项所述的巴维昔单抗，其中所述血液样品是血清样品。14.一种诊断可用第一抗癌剂和至少第二抗癌剂治疗的癌症患者的方法，其中所述第一抗癌剂是巴维昔单抗，其中所述方法包含测量功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)在来自所述患者的血液样品中的浓度，其中如果所述功能性β2GPI的血液浓度等于或大于200μg/ml，那么确定所述患者可用巴维昔单抗和所述至少第二抗癌剂治疗；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述患者可用所述第一和至少第二和第三抗癌剂治疗。16.一种治疗人类患者中的癌症的方法，其包含向所述患者给予第一和至少第二抗癌剂，其中所述第一抗癌剂是巴维昔单抗；其中所述患者的功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)的治疗前血液浓度等于或大于200μg/ml；并且其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合。17.一种治疗人类患者中的癌症的方法，其包含：(a)测量由所述患者获得的治疗前血液样品中的功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)的浓度；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合；和(b)向功能性β2GPI的治疗前血液浓度等于或大于200μg/ml的所述患者给予第一和至少第二抗癌剂，其中所述第一抗癌剂是巴维昔单抗。18.一种治疗人类患者中的癌症的方法，其包含：(a)由所述患者获得治疗前血液样品；(b)测量所述治疗前血液样品中功能性β2-糖蛋白1(β2GPI)的浓度；其中所述功能性β2GPI与磷脂酰丝氨酸(PS)和巴维昔单抗结合；和(c)向功能性β2GPI的治疗前血液浓度等于或大于200μg/ml的所述患者给予第一和至少第二抗癌剂，其中所述第一抗癌剂是巴维昔单抗。19.一种鉴别可用第一和至少第二抗癌剂治疗的人类癌症患者的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：M唐，JS沙恩，SW金，C张，MA布朗，
申请(专利权)人：鼎航医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US