This paper discloses a cell that is an immune cell. The cell recombinant expresses a dominant negative form of a cell-mediated immune response inhibitor of an immune cell, and optionally expresses a chimeric antigen receptor (CAR), in which the CAR binds to a viral antigen. In some implementations, immune cells are immune stimulating cells, such as T cells. In some implementations, immune cells are immunosuppressive cells, such as regulatory T cells. This article also discloses a dominant negative form of a cell-mediated immune response inhibitor that recognizes and sensitizes immune cells to viral antigens and recombines immune cells expressing immune cells. It makes cells sensitive to antigens that are viral antigens. This article also provides a method of using these cells to treat viral infections in patients in need.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗病毒感染和其它感染的免疫细胞组合物和使用方法1.相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月30日提交的美国临时申请号62/381,219和2017年3月8日提交的美国临时申请号62/468,881的权益，其每一个通过引用以其整体并入本文。2.电子提交的序列表的引用本申请通过引用本申请所附序列表并入，序列表为ASCII文本文件，创建于2017年8月22日，大小为59,378字节，标题为“13542-038-228_SL.TXT”。3.专利
本申请总的来说涉及治疗病毒感染，更具体地说涉及治疗病毒感染的免疫疗法。4.专利技术背景已知病毒感染引起多种疾病。急性病毒感染的特征在于病毒复制、扩散、二次复制、组织损伤和脱落(Virginetal.,Cell138(1):30-50(2009))。如果受感染的对象经历急性病毒感染后生存，则宿主免疫系统或清除感染，或感染持续下去。持续病毒感染被描述为不能从个体中清除而在个体细胞保留或持续存在的病毒感染(参见Boldoghetal.,“PersistentViralInfections”inMedicalMicrobiology,4thed.,Baron,editor,Chapter46,TheUniversityofTexasMedicalBranchatGalveston(1996)；Virginetal.,Cell138(1):30-50(2009))。可将持续病毒感染归类为潜在性、慢性或慢感染(Boldogh等，同上，1996)。潜在性感染在复发性疾病发作之间缺乏可证实的感染性病毒。在慢性感染中，感染性病毒...
【技术保护点】
1.一种是免疫刺激性细胞或其前体细胞的细胞，所述细胞重组表达(a)嵌合抗原受体(CAR)，和(b)免疫刺激性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式，其中所述CAR与病毒抗原结合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.30 US 62/381,219;2017.03.08 US 62/468,8811.一种是免疫刺激性细胞或其前体细胞的细胞，所述细胞重组表达(a)嵌合抗原受体(CAR)，和(b)免疫刺激性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式，其中所述CAR与病毒抗原结合。2.一种免疫刺激性细胞或其前体细胞的细胞群，所述细胞群包含重组表达(a)嵌合抗原受体(CAR)，和(b)免疫刺激性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式的细胞，其中所述CAR与病毒抗原结合。3.权利要求1或2的细胞或细胞群，其中所述免疫刺激性细胞是T细胞。4.权利要求1-3中任一项的细胞或细胞群，其中所述前体细胞是造血干细胞或造血祖细胞。5.权利要求1-4中任一项的细胞或细胞群，其中所述免疫刺激性细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。6.权利要求1或2的细胞或细胞群，其中所述细胞是T细胞。7.权利要求1或2的细胞或细胞群，其中所述细胞是天然杀伤(NK)细胞。8.权利要求1或2的细胞或细胞群，其中所述细胞是记忆T细胞。9.权利要求8的细胞或细胞群，其中所述记忆T细胞是记忆CD8+T细胞。10.一种识别且对病毒抗原敏感的T细胞，所述T细胞重组表达T细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式。11.权利要求10的T细胞，其是免疫刺激性的。12.权利要求10或11的T细胞，其是CD4+。13.权利要求10或11的T细胞，其是CD8+。14.一种T细胞群，所述细胞群包含识别和对病毒抗原敏感并重组表达T细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式的T细胞。15.权利要求14的细胞群，其中所述T细胞是免疫刺激性的。16.权利要求14或15的细胞群，其中所述T细胞是CD4+。17.权利要求14或15的细胞群，其中所述T细胞是CD8+。18.权利要求1-17中任一项的细胞或细胞群，其来源于人。19.权利要求18的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是作为人类病原体的病毒的抗原。20.权利要求1-19中任一项的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原可诱导被病毒感染的人类对象的免疫应答。21.权利要求1-20中任一项的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原选自由人免疫缺陷病毒(HIV)抗原、乙型肝炎病毒(HBV)抗原、丙型肝炎病毒(HCV)抗原、单纯疱疹病毒(HSV)抗原、水痘带状疱疹病毒(VZV)抗原、腺病毒抗原、巨细胞病毒(CMV)抗原和埃-巴二氏病毒(EBV)抗原组成的组。22.权利要求21的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是HIV抗原，所述HIV抗原选自由群特异性抗原(gag)蛋白、p55、p24、p18、包膜糖蛋白(env)、gp160、gp120、gp41、反转录酶(pol)、p66和p31组成的组。23.权利要求21的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是HBV抗原，所述HBV抗原选自由HBV包膜蛋白S、HBV包膜蛋白M、HBV包膜蛋白L和HBV包膜蛋白S、M或L的S结构域组成的组。24.权利要求21的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是HCV抗原，所述HCV抗原选自由核心蛋白、包膜蛋白E1、包膜蛋白E2、NS2、NS3、NS4和NS5组成的组。25.权利要求21的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是HSV抗原，所述HSV抗原选自由gE、gI、gB、gD、gH、gL、gC、gG、gK、gM和gE的胞外结构域组成的组。26.权利要求21的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是VZV抗原，所述VZV抗原选自由gE和gI组成的组。27.权利要求21的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是腺病毒抗原，所述腺病毒抗原选自由六邻体蛋白和五邻体蛋白组成的组。28.权利要求21的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是CMV抗原，所述CMV抗原选自由pp65、即刻早期(IE)抗原和IE1组成的组。29.权利要求21的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是EBV抗原，所述EBV抗原选自由潜伏膜蛋白2(LMP2)、埃-巴二氏病毒核抗原1(EBNA1)和BZLF1组成的组。30.权利要求1-29中任一项的细胞或细胞群，其中所述细胞介导的免疫应答的抑制剂是免疫检查点抑制剂。31.权利要求30的细胞或细胞群，其中所述免疫检查点抑制剂选自由程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、B-和T-淋巴细胞弱化子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)、淋巴细胞活化蛋白3(LAG-3)、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)、自然杀伤细胞受体2B4(2B4)和CD160组成的组。32.权利要求31的细胞或细胞群，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1。33.权利要求1-29中任一项的细胞或细胞群，其中所述细胞介导的免疫应答的抑制剂是转化生长因子β(TGF-β)受体。34.权利要求1-33中任一项的细胞或细胞群，其中所述细胞还重组表达自杀基因。35.权利要求34的细胞或细胞群，其中所述自杀基因包含诱导型胱天蛋白酶9。36.一种识别且对病毒抗原敏感的调节T细胞，所述调节T细胞重组表达调节T细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式。37.一种调节T细胞群，所述细胞群包含识别和对病毒抗原敏感，且重组表达调节T细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式的T细胞。38.权利要求36或37的细胞或细胞群，其中所述调节T细胞自患有慢性病毒感染的对象分离。39.一种自患有病毒感染的对象分离的调节T细胞，所述调节T细胞重组表达调节T细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式。40.一种自患有病毒感染的对象分离的调节T细胞群，所述细胞群包含重组表达调节T细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式的调节T细胞。41.权利要求39或40的细胞或细胞群，其来源于人。42.权利要求41的细胞或细胞群，其中所述病毒感染是被是人类病原体的病毒感染。43.权利要求39-42中任一项的细胞或细胞群，其中所述病毒感染是慢性病毒感染。44.权利要求39-43中任一项的细胞或细胞群，其中所述病毒感染是被HCV、HBV、HIV、HSV、VZV、腺病毒、CMV或EBV感染。45.一种免疫抑制性细胞，所述细胞自患有病毒感染的对象分离，所述免疫抑制性细胞重组表达免疫抑制性细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式。46.一种自患有病毒感染的对象分离的免疫抑制性细胞群，所述细胞群包含重组表达免疫抑制性细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式的免疫抑制性细胞群。47.权利要求45或46的细胞或细胞群，其来源于人。48.权利要求47的细胞或细胞群，其中所述病毒感染是被是人类病原体的病毒感染。49.权利要求45-48中任一项的细胞或细胞群，其中所述病毒感染是慢性病毒感染。50.权利要求45或46的细胞或细胞群，其中所述免疫抑制性细胞是调节T细胞。51.权利要求45-49中任一项的细胞或细胞群，其中所述免疫抑制性细胞识别并对病毒感染的病毒的病毒抗原敏感。52.权利要求45-50中任一项的细胞或细胞群，其中所述免疫抑制性细胞重组表达嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR与病毒感染的病毒的病毒抗原结合。53.权利要求36-44或50-52中任一项的细胞或细胞群，其中所述调节T细胞是人CD4+CD25+T细胞。54.权利要求36-44或50-52中任一项的细胞或细胞群，其中所述调节T细胞是人CD4+CD127lo/-CD25+T细胞。55.一种是CD4+CD25+的、对病毒抗原敏感且重组表达调节T细胞介导的免疫应答抑制剂的显性阴性形式的调节T细胞的多克隆群。56.权利要求55的细胞的多克隆群，其中所述人调节T细胞是CD127lo/-。57.权利要求36-38中任一项的细胞或细胞群，其来源于人。58.权利要求57的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是人类病原体的病毒的抗原。59.权利要求36-38或51-58中任一项的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原可诱导被病毒感染的人类对象的免疫应答。60.权利要求36-38或51-59中任一项的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原选自由丙型肝炎病毒(HCV)抗原、人免疫缺陷病毒(HIV)抗原、乙型肝炎病毒(HBV)抗原、单纯疱疹病毒(HSV)抗原、水痘带状疱疹病毒(VZV)抗原、腺病毒抗原、巨细胞病毒(CMV)抗原和埃-巴二氏病毒(EBV)抗原组成的组。61.权利要求60的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是HCV抗原，所述HCV抗原选自由核心蛋白、包膜蛋白E1、包膜蛋白E2、NS2、NS3、NS4和NS5组成的组。62.权利要求60的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是HIV抗原，所述HIV抗原选自由群特异性抗原(gag)蛋白、p55、p24、p18、包膜糖蛋白(env)、gp160、gp120、gp41、反转录酶(pol)、p66和p31组成的组。63.权利要求60的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是HBV抗原，所述HBV抗原选自由HBV包膜蛋白S、HBV包膜蛋白M、HBV包膜蛋白L和HBV包膜蛋白S、M或L的S结构域组成的组。64.权利要求60的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是HSV抗原，所述HSV抗原选自由gE、gI、gB、gD、gH、gL、gC、gG、gK、gM和gE的胞外结构域组成的组。65.权利要求60的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是VZV抗原，所述VZV抗原选自由gE和gI组成的组。66.权利要求60的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是腺病毒抗原，所述腺病毒抗原选自由六邻体蛋白和五邻体蛋白组成的组。67.权利要求60的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是CMV抗原，所述CMV抗原选自由pp65、即刻早期(IE)抗原和IE1组成的组。68.权利要求60的细胞或细胞群，其中所述病毒抗原是EBV抗原，所述EBV抗原选自由潜伏膜蛋白2(LMP2)、埃-巴二氏病毒核抗原1(EBNA1)和BZLF1组成的组。69.权利要求36-68中任一项的细胞或细胞群，其中所述细胞介导的免疫应答的抑制剂是免疫检查点抑制剂。70.权利要求69的细胞或细胞群，其中所述免疫检查点抑制剂选自由程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、B-和T-淋巴细胞弱化子(BTLA)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)、淋巴细胞活化蛋白3(LAG-3)、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)、自然杀伤细胞受体2B4(2B4)和CD160组成的组。71.权利要求70的细胞或细胞群，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1。72.权利要求36-68中任一项的细胞或细胞群，其中所述细胞介导的免疫应答的抑制剂是转化生长因子β(TGF-β)受体。73.权利要求36-72中任一项的细胞或细胞群，其中所述细胞还重组表达自杀基因。74.权利要求73的细胞或细胞群，其中所述自杀基因包含诱导型胱天蛋白酶9。75.一种是免疫刺激性细胞或其前体细胞的细胞，所述细胞重组表达：(a)嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR与病毒抗原结合；(b)免疫刺激性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的第一显性阴性形式，其中第一显性阴性形式缺乏胞内信号转导结构域，并且是包含以下的多肽：(i)免疫检查点抑制剂胞外结构域的至少一部分，其中所述部分包含配体结合区，和(ii)跨膜结构域；和(c)免疫刺激性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的第二显性阴性形式，其中第二显性阴性形式是包含以下的多肽：(i)免疫检查点抑制剂胞外结构域的至少一部分，其中所述部分包含配体结合区，(ii)跨膜结构域，和(iii)共刺激信号转导结构域，其中所述共刺激信号转导结构域是显性阴性形式的跨膜结构域的羧基端。76.一种免疫刺激性细胞群或其前体细胞群，所述细胞群包含重组表达以下的细胞：(a)嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR与病毒抗原结合；(b)免疫刺激性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的第一显性阴性形式，其中第一显性阴性形式缺乏胞内信号转导结构域，并且是包含以下的多肽：(i)免疫检查点抑制剂胞外结构域的至少一部分，其中所述部分包含配体结合区，和(ii)跨膜结构域；和(c)免疫刺激性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的第二显性阴性形式，其中第二显性阴性形式是包含以下的多肽：(i)免疫检查点抑制剂胞外结构域的至少一部分，其中所述部分包含配体结合区，(ii)跨膜结构域，和(iii)共刺激信号转导结构域，其中所述共刺激信号转导结构域是显性阴性形式的跨膜结构域的羧基端。77.权利要求75或76的细胞或细胞群，其中第二显性阴性形式的共刺激信号转导结构域是4-1BB的胞内信号转导结构域。78.权利要求75-77中任一项的细胞或细胞群，其中所述CAR包含共刺激信号转导结构域。79.权利要求78的细胞或细胞群，其中第二显性阴性形式的共刺激信号转导结构域不同于CAR的共刺激信号转导结构域。80.权利要求78或79的细胞或细胞群，其中所述CAR的共刺激信号转导结构域是CD28的胞内信号转导结构域。81.权利要求75-80中任一项的细胞或细胞群，其中所述免疫刺激性细胞是T细胞。82.权利要求75-81中任一项的细胞或细胞群，其中所述前体细胞是造血干细胞或造血祖细胞。83.权利要求75-82中任一项的细胞或细胞群，其中所述免疫刺激性细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。84.权利要求75-80中任一项的细胞或细胞群，其中所述细胞是天然杀伤(NK)细胞。85.权利要求75-80中任一项的细胞或细胞群，其中所述细胞是记忆T细胞。86.权利要求85的细胞或细胞群，其中所述记忆T细胞是记忆CD8+T细胞。87.一种免疫抑制性细胞，所述细胞自患有病毒感染的对象分离，所述免疫抑制性细胞重组表达：(a)嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR与病毒感染的病毒的病毒抗原结合；(b)免疫抑制性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的第一显性阴性形式，其中第一显性阴性形式缺乏胞内信号转导结构域，并且是包含以下的多肽：(i)免疫检查点抑制剂胞外结构域的至少一部分，其中所述部分包含配体结合区，和(ii)跨膜结构域；和(c)免疫抑制性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的第二显性阴性形式，其中第二显性阴性形式是包含以下的多肽：(i)免疫检查点抑制剂胞外结构域的至少一部分，其中所述部分包含配体结合区，(ii)跨膜结构域，和(iii)共刺激信号转导结构域，其中所述共刺激信号转导结构域是显性阴性形式的跨膜结构域的羧基端。88.一种自患有病毒感染的对象分离的免疫抑制性细胞群，所述细胞群包含重组表达以下的免疫抑制性细胞：(a)嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR与病毒感染的病毒的病毒抗原结合；(b)免疫抑制性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的第一显性阴性形式，其中第一显性阴性形式缺乏胞内信号转导结构域，并且是包含以下的多肽：(i)免疫检查点抑制剂胞外结构域的至少一部分，其中所述部分包含配体结合区，和(ii)跨膜结构域；和(c)免疫抑制性细胞的细胞介导的免疫应答抑制剂的第二显性阴性形式，其中第二显性阴性形式是包含以下的多肽：(i)免疫检查点抑制剂胞外结构域的至少一部分，其中所述部分包含配体结合区，(ii)跨膜结构域，和(iii)共刺激信号转导结...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·阿杜苏米利，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特林癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。