用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢异喹啉和四氢二氮杂萘化合物制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的新化合物，包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法，其中R

New tetrahydroisoquinoline and tetrahydrodiazanaphthalene compounds for the treatment and prevention of hepatitis B virus infection

The invention provides a new compound with general formula (I), a composition comprising the compound and a method for using the compound, in which R.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢异喹啉和四氢二氮杂萘化合物本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗乙型肝炎病毒感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂和HBVDNA生成的抑制剂。专利
本专利技术涉及具有药物活性的新的四氢异喹啉和四氢二氮杂萘化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。本专利技术涉及式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1、R2、R3、U、V、W、X和Y如下所述。乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链的DNA病毒。紧凑的3.2kbHBV基因组由四个重叠的开放阅读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。PolORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与PolORF重叠。HBV的生命周期有两个主要事件：1)由松弛环状(RCDNA)生成闭合环状DNA(cccDNA)，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录生成RCDNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组以RCDNA的形式存在于病毒体内。已经确定HBV病毒体能够通过非特异性结合至存在于人肝细胞表面的带负电荷的蛋白聚糖(Schulze,A.,P.Gripon&S.Urban.Hepatology,46,(2007),1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan,H.等人,JVirol,87,(2013),7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒体进入细胞，病毒核和衣壳化的RCDNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内，宿主DNA修复酶将RCDNA转化为cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板，因此，它是受感染个体中HBV持久性的原因。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA(pgRNA)和亚基因组RNA。亚基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff,M.&U.Protzer.JViralHepat,17,(2010),527-36)。HBV基因表达或HBVRNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao,R.等人,PLoSPathog,9,(2013),e1003494；Mao,R.等人,JVirol,85,(2011),1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA和亚基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni,L.等人,JClinInvest,122,(2012),529-37；Mao,R.等人,JVirol,85,(2011),1048-57)。所有HBV病毒mRNA均被封端并多聚腺苷酸化，然后输出至细胞质进行翻译。在细胞质中，新病毒体的组装被引发并且新生的pgRNA与病毒Pol一起包装，从而可以开始经由单链DNA中间体将pgRNA逆转录成RCDNA。含有RCDNA的成熟核壳体被细胞脂质以及病毒L、M和S蛋白包封，然后感染性HBV颗粒通过在细胞内膜出芽释放(Locarnini,S.SeminLiverDis,(2005),25Suppl1,9-19)。有趣的是，也生成非感染性颗粒，其在数量上远远超过感染性病毒体。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要的是，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，因此推测它们可作为宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享一个226aa序列，即S-结构域。M和L具有额外的pre-S结构域，分别为Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，具有HBsAg表位的是S-结构域(Lambert,C.&R.Prange.VirolJ,(2007),4,45)。病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内产生响应以影响病毒的初始生长，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管目前有基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估计约3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。肝细胞和/或肝内免疫细胞响应于乙型肝炎病毒感染而分泌抗病毒细胞因子在被感染肝脏的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用了多种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而对抗最初的宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可能参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Kondo等人,JournalofImmunology(1993),150,4659–4671；Kondo等人,JournalofMedicalVirology(2004),74,425–433；Fisicaro等人,Gastroenterology,(2010),138,682-93)。此外，还报道了HBsAg通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(OpdenBrouw等人,Immunology,(2009b),126,280-9；Woltman等人,PLoSOne,(2011),6,e15324；Shi等人,JViralHepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人,ISRNGasteroenterology,(2013),文章编号935295)。HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎的预后和治疗响应的重要生物标志物。然而，在慢性感染患者中很少观察到HBsAg消失和血清转化的实现，其仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBVDNA合成但不降低HBsAg水平的分子。即使采用延长的治疗，核苷(核苷酸)类似物所显示的HBsAg清除率也与自然观察到的那些相当(在-1％-2％之间)(Janssen等人,Lancet,(2005),365,123-9；Marcellin等人,N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-17；Buster等人,Hepatology,(2007),46,388-94)。已经公布了一些关于HBsAg抑制剂的专利申请，包括新的二氢喹嗪酮类化合物(WO2015/113990,WO2015/173164)、新的哒嗪酮和三嗪酮类化合物(WO2016/023877)、新的6,7-二氢苯并[a]喹嗪-2-酮衍生物(WO/2016/071215)、新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物(WO2016/107832)和新的2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物(WO2016/128335)，表明该领域正在进行一些早期的探索性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.03 CN PCT/CN2016/1044391.式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1和R2独立地选自氨基、氨基羰基C1-6烷氧基、氨基羰基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C3-7环烷基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基C3-7环烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、氰基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素和氢；R3是C1-6烷基、C3-7环烷基或氢；U是N或CR4，其中R4是C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-7环烷氧基、C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、氰基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素或氢；V是N或CR5，其中R5是C1-6烷基、C3-7环烷基或氢；W、X和Y独立地选自N或CH。2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1和R2独立地选自氨基羰基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C3-7环烷基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、氰基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷氧基、卤素和氢；R3是C1-6烷基或氢；U是N或CR4，其中R4是C1-6烷氧基、C3-7环烷基、二C1-6烷基氨基、卤素或氢；V是N或CH；W、X和Y独立地选自N或CH。3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1和R2独立地选自氨基羰基甲氧基、甲氧基、甲氧基环丁基、甲基、甲基氨基、环丙基、环丙基甲氧基、氰基、二甲基氨基、二氟乙氧基、氯、氟和氢；R3是乙基、甲基或氢；U是N或CR4，其中R4是甲氧基、环丙基、二甲基氨基、氯、氟或氢；V是N或CH；W、X和Y独立地选自N或CH。4.根据权利要求1至3任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是C1-6烷氧基、卤素或氢。5.根据权利要求1至4任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲氧基、氯、氟或氢。6.根据权利要求1至5任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素或氢。7.根据权利要求1至6任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是甲氧基、环丙基甲氧基、二氟乙氧基、氯、氟或氢。8.根据权利要求1至7任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R3是氢。9.根据权利要求1至8任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中U是CH；V是CH；W是CH；X是N；Y是N。10.根据权利要求1至3任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是C1-6烷氧基或卤素；R2是C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或卤素；R3是C1-6烷基或氢；U是CH；V是CH；W是CH；X是N；Y是N。11.根据权利要求1至3或权利要求10任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲氧基、氯或氟；R2是甲氧基、环丙基甲氧基、二氟乙氧基或氯；R3是甲基或氢；U是CH；V是CH；W是CH；X是N；Y是N。12.根据权利要求1的化合物，选自2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉；7-氟-2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉；6,7-二甲氧基-2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉；6-甲氧基-2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉；5-氟-7-甲氧基-2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉；7-氟-5-甲氧基-2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉；5-氟-7-甲氧基-1-甲基-2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉；5-氟-7-甲氧基-2-(5-嘧啶-2-基吡嗪-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉；6-氯-2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉；6,7-二甲氧基-2-[6-(2-吡啶基)-3-吡啶基...

【专利技术属性】
技术研发人员：程战领，王建华，王敏，杨松，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH