作为毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂的双环氮杂化合物制造技术

本申请涉及作为毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂的双环氮杂化合物。本申请还涉及作为毒蕈碱M1受体和/或M4受体的激动剂并且用于治疗毒蕈碱M1/M4受体介导的疾病的化合物。还提供了含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物的治疗用途。化合物包括根据式1所述的那些

Bicyclic aza compounds as agonists of muscarinic M1 and/or M4 receptors

This application relates to bicyclic aza compounds as agonists of muscarinic M1 and/or M4 receptors. The present application also relates to compounds that act as agonists for muscarinic M1 receptors and/or M4 receptors and are used to treat muscarinic M1/M4 receptor-mediated diseases. Pharmaceutical compositions containing the compounds and therapeutic uses of the compounds are also provided. Compounds include those described in Formula 1

【技术实现步骤摘要】
作为毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂的双环氮杂化合物本申请是申请日为2015年2月6日提交的申请号为201580017993.6，专利技术名称为“作为毒蕈碱M1和/或M4受体激动剂的双环氮杂化合物”的申请的分案申请。本专利技术涉及作为毒蕈碱M1受体和/或M4受体的激动剂并且用于治疗毒蕈碱M1/M4受体介导的疾病的化合物。还提供了含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物的治疗用途。专利技术背景毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)是介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统中的作用的G蛋白偶联受体超家族成员。已经克隆了五个mAChR亚型，M1至M5。M1mAChR主要在皮层、海马、纹状体和丘脑中突触后表达；M2mAChR主要位于脑干和丘脑中，不过也存在于皮层、海马和纹状体中，在那里它们位于胆碱能突触末梢上(Langmead等人，2008BrJPharmacol)。然而，M2mAChR还在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经支配)上以及平滑肌和外分泌腺中外周表达。M3mAChR以相对低的水平在CNS中表达，但在平滑肌和腺组织如汗腺和唾液腺中广泛表达(Langmead等人，2008BrJPharmacol)。中枢神经系统中的蕈毒碱受体，特别是M1mAChR，在介导高级认知过程方面起关键作用。与认知损害相关的疾病，如阿尔茨海默病，伴随基底前脑中胆碱能神经元的丧失(Whitehouse等人，1982Science)。在也具有认知损害作为临床现象重要组分的精神分裂症中，在精神分裂症受试者的前额皮质、海马和尾状壳核中的mAChR密度降低(Dean等人，2002MolPsychiatry)。此外，在动物模型中，中央胆碱能通路的阻断或损伤导致严重的认知缺陷并且已经显示非选择性mAChR拮抗剂在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂以防止内源性乙酰胆碱分解。已经显示这些化合物在临床中对征候性认知能力下降显示功效，但是产生因刺激外周M2和M3mAChR所致的剂量限制性不良事件，包括胃肠道运动性紊乱、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。进一步发现尝试已经指向鉴别M1mAChR直接激动剂，目的在于引起认知功能选择性改善，伴随有利的不良作用特征。此类尝试导致鉴别了由化合物如呫诺美林、AF267B、沙可美林、米拉美林和西维美林示例的一系列激动剂。这些化合物中许多已经显示在啮齿类和/或非人灵长类中的临床前认知模型中非常有效。米拉美林已经在啮齿类中对莨菪碱诱导的工作记忆和空间记忆缺陷显示功效；沙可美林在狨猴中在目视物体区分任务中展示功效并且呫诺美林在被动回避范例中逆转mAChR拮抗剂诱导的认知表现缺陷。阿尔茨海默病(AD)是侵袭老年人的最常见的神经变性病症(2006年全球2660万人)，导致严重的记忆丧失和认知功能障碍。该疾病的病原学是复杂的，但是以两种标志性脑病状为特征：主要由淀粉样蛋白-β肽(Aβ)组成的淀粉样蛋白斑聚集，以及由过度磷酸化的τ蛋白形成的神经原纤维缠结。认为Aβ积累是AD进展中的核心特征，因而，用于治疗AD的许多假定疗法目前靶向对Aβ产生的抑制。Aβ源自膜结合型淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解切割。APP由两条途径加工：非淀粉样蛋白生成途径和淀粉样蛋白生成途径。APP被γ-分泌酶切割是两条途径共有的，但是在非淀粉样蛋白生成途径中，APP被α-分泌酶切割以得到可溶性APPα。然而，在淀粉样蛋白生成途径中，APP被β-分泌酶切割以得到可溶性APPβ以及Aβ。体外研究已经显示，mAChR激动剂可以促进APP向可溶性方向加工(非淀粉样蛋白生成途径)。体内研究显示，mAChR激动剂(AF267B)改变3xTgAD转基因小鼠(阿尔茨海默病不同组分的模型)中的疾病样病状(Caccamo等人，2006Neuron)。已经显示mAChR激动剂西维美林在阿尔茨海默患者中导致Aβ脑脊液水平小但明显的降低，因此显示潜在的调节疾病功效(Nitsch等人，2000Neurol)。临床前研究已经提示，mAChR激动剂以一系列临床前范例显示非典型抗精神病药样特征。mAChR激动剂呫诺美林可逆转多巴胺介导的多种行为，包括大鼠中苯丙胺诱导的运动、小鼠中阿扑吗啡诱导的攀爬、单侧6-OH-DA损伤的大鼠中多巴胺激动剂驱动的翻转以及猴(无EPS易患性)中苯丙胺诱导的运动不安定。还已经显示它抑制A10，但是不抑制A9，多巴胺细胞放电和条件化回避，并且在大鼠中诱导前额皮质和伏核中的c-fos表达，但是不诱导纹状体中的c-fos表达。这些数据均提示为非典型抗精神病药样特征(Mirza等人，1999CNSDrugRev)。毒蕈碱受体也已涉及成瘾(addicition)的神经生物学。可卡因和其他成瘾性物质的增强作用是由中脑边缘多巴胺系统介导的，其中行为和神经化学研究已经显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在多巴胺能神经传递的调节中起重要作用。例如M(4)(-/-)小鼠由于暴露于可卡因而展示出显著增强的奖励驱动行为(Schmidt等人Psychopharmacology(2011)8月；216(3)：367-78)。此外，已经展示呫诺美林可阻断这些模型中可卡因的作用。毒蕈碱受体也参与运动的控制，并且潜在代表以下疾病的新型治疗：运动障碍，例如帕金森病、ADHD、亨廷顿病、图雷特综合征以及与作为潜在致病因素驱动疾病的与多巴胺能功能障碍有关的其他综合征。呫诺美林、沙可美林、米拉美林和西维美林均已推进到用于治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的临床开发的各个阶段。呫诺美林的II期临床研究展示其对于各种认知症状范围(包括与阿尔茨海默病有关的行为干扰和幻觉)的功效(Bodick等人，1997ArchNeurol)。该化合物还在精神分裂症患者的小型II期研究中得以评估并且导致与安慰剂对照相比阳性和阴性症状显著减少(Shekhar等人，2008AmJPsych)。然而，在所有临床研究中呫诺美林和其他有关mAChR激动剂已经展示对于胆碱能不良事件的不可接受的安全界限，所述胆碱能不良事件包括恶心、胃肠道疼痛、腹泻(diahorrhea)、大量出汗(出汗过多)、多涎(分泌唾液过多)、晕厥和心动过缓。毒蕈碱受体参与中枢和外周疼痛。疼痛可分为三个不同类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在维持生物安全免受可能产生组织损伤的刺激方面起重要保护作用；然而需要进行术后疼痛的处理。炎性疼痛可由于许多原因出现，包括组织损伤、自身免疫反应和病原体侵入，并且由导致神经元炎症和疼痛的炎性介质(如神经肽和前列腺素)的作用触发。神经性疼痛与针对非疼痛刺激的异常疼痛感觉有关。神经性疼痛与多种不同疾病/创伤例如脊髓损伤、多发性硬化、糖尿病(糖尿病性神经病)、病毒感染(例如HIV或疱疹)有关。它也常见于癌症，原因在于疾病或化疗的副作用。已经显示毒蕈碱受体的活化可通过活化脊髓和脑中更高疼痛中心内的受体而在多种疼痛状态下止痛。已经显示通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱的内源水平，用激动剂或变构调节剂直接活化毒蕈碱受体具有止痛活性。相比之下，用拮抗剂或使用敲除小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1b)的化合物：

【技术特征摘要】
2014.02.06 GB 1402013.5;2014.09.19 GB 1416622.71.一种式(1b)的化合物：或其盐，其中Q为经任选取代的五元杂环，选自：R3选自氢、氟、羟基、甲氧基、甲基和氰基；R4为氢或甲基；并且虚线指示任选的第二碳-碳键，前提是当第二碳-碳键存在时，则R3不存在。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为包含一个或两个氮原子的芳香杂环。3.根据权利要求2所述的化合物，其中Q为咪唑环。4.根据权利要求2所述的化合物，其中Q为吡唑环。5.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为吡咯烷环。6.根据权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，其是：2-[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(4-氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(4-氰基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(4,5-二氯-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(4,5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(4,5-二氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1,3-噁唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-羟基-4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-甲基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1,2-噁唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1,3-噻唑-4-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(氰甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(2-{1-[6-(乙氧基羰基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]哌啶-4-基}-1H-咪唑-1-基)乙酸2-(4-{1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1H-四唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(5-甲基-1H-四唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1,1-2H2)2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(2,2,2-2H3)2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(2H5)2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(1,1-2H2)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯(2,2,2-2H3)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯或(2H5)2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯。7.根据权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，其是：2-[4-(吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-甲酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(三氟乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-丙酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-[4-(1-丙酰基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(环丙基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(环丁基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-{4-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(乙氧基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-{4-[1-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(乙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-[4-(1-甲基吡咯烷-2-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(N-甲基甘氨酰)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[1-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(丙-2-基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(环丙基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(环丁基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(2-甲氧基乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(甲氧基氨甲酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(3,3-二氟环丁基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-(4-{(2S)-1-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸甲酯2-(4-{(2S)-1-[乙基(丙-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(环丁氧基)羰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(2-氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(2,2-二氟乙基)氨甲酰基]吡咯烷-2-基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-{4-[(2S)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-2-基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸乙酯2-(4-{(2S)-1-[(2-氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔斯·艾伯特·布朗，朱莉·伊莱恩·坎斯菲尔德，迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，迈克尔·阿里斯代尔·奥布莱恩，马克·皮克沃斯，马克·大卫·雷克汉姆，本杰明·杰拉尔德·特汉，巴里·约翰·泰奥博尔德，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB