一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种4,6‑二氯‑2‑甲硫基嘧啶的制备方法，以4,6‑二羟基‑2‑甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂氯化，在溶剂中反应制得4,6‑二氯‑2‑甲硫基嘧啶。本发明专利技术的有益效果体现在：整体工艺流程简单、无含磷废液及废固体产生、收率高、能稳定控制产品质量、适于工业化生产。

Preparation of 4,6-dichloro-2-methylthiopyrimidine

The invention provides a preparation method of 4,6 dichloro 2 methylthiopyrimidine. 4,6 dichloro 2 methylthiopyrimidine is prepared from 4,6 dihydroxy 2 methylthiopyrimidine as raw material, chlorinated by oxaloyl chloride as chlorinating reagent, and reacted in solvent. The invention has the advantages of simple overall process flow, no phosphorus-containing waste liquid and waste solid generation, high yield, stable control of product quality and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法
本专利技术属于药物合成领域
，具体涉及一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法。
技术介绍
4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶是合成新型、高效、低毒农药与医药的重要中间体，其主要合成方法是以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料通过含磷的氯化试剂，比如POCl3，PCl3等氯化得到。美国专利(US5149357)及中国专利(CN1396158)所涉及的合成方法如下：上述合成方法在反应结束后，都是将反应液降至低温，然后向其中加入大量的水进行淬灭，最后通过过滤或有机溶剂萃取的方法来获得产品。此方法获得的产品纯度好、收率高；但同时也产生了含有大量磷酸和盐酸的水相。水相中的磷酸和盐酸需进一步转化成磷酸盐和盐酸盐，经过滤，收集滤饼后，才能排放或套用，容易造成大量的固体废料产生，需要很大空间对大量的固体废料进行堆放，从而给规模化生产和环境保护产生极大的压力。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术提供了一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法。本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法，以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂氯化，在溶剂中反应制得4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶，其反应式如下所示：优选地，具体包括如下步骤，S1、以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂，在催化剂作用下，在反应溶剂中加热至回流，保温反应1-48小时；S2、将S1中的反应液降温、减压蒸馏并回收溶剂；S3、在S2经蒸馏后的粗产品中加入溶剂溶解，经硅藻土过滤达到分离纯化的目的；S4、将S3中经纯化后的溶液浓缩获得纯度大于96％的4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶。优选地，所述S1中催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。优选地，所述S1中反应溶剂包括甲苯，二甲苯，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚。优选地，所述S1中反应温度为70～150℃。优选地，所述反应物原料：氯化试剂：催化剂的反应摩尔比为1:2～4:0～1.0。优选地，所述反应物原料与溶剂的质量比为1:2～15。优选地，所述S3中分离纯化剂为甲苯。优选地，所述反应物原料：氯化试剂：催化剂的反应摩尔比为1:3:0.1。优选地，所述反应物原料与溶剂的质量比为1:10。优选地，所述反应温度为80℃。本专利技术的有益效果体现在：整体工艺流程简单、无含磷废液及废固体产生、收率高、能稳定控制产品质量、适于工业化生产。具体实施方式本专利技术揭示了一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法，以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，在溶剂中加热回流，即转化为氯化产品，反应液通过HPLC显示转化率可达到96％。其中，反应溶剂包括甲苯，二甲苯，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚。所述4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶：草酰氯：N,N-二甲基甲酰胺反应摩尔比为1:2～4:0～1.0，最优为1:3:0.1。所述4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶与溶剂的质量比为：1:2～15，优选为1:10。所述反应温度为70～150℃，优选为80℃。所述的反应式如下所示：以上氯化反应的副产物主要是一氧化碳，二氧化碳和氯化氢气体，反应结束后将反应液溶剂蒸馏干净，为了更好的分离纯化，剩余物用甲苯溶解，硅藻土过滤，蒸馏除去甲苯，即得到纯度大于96％的氯化产品。具体的，由于甲苯的极性小，对产品的溶解度好，沸点高，在工厂生产使用较多，易于回收，可以在用量少的情况下达到分离的目的，节约成本。实施例一：取一个2L的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(100g)，甲苯(1000mL)，N,N-二甲基甲酰胺(4.61g)，常温下滴加草酰氯(241g)。滴加完毕，加热至回流并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品115g，收率93％，纯度98.5％。实施例二：取一个1L的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(50g)，1,2-二氯乙烷(500mL)，N,N-二甲基甲酰胺(2.31g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(100.3g)。滴加完毕，加热至回流并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品55.5g，收率90％，纯度98.0％。实施例三：取一个1L的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(50g)，1,2-二氯乙烷(500mL)，N,N-二甲基甲酰胺(1.15g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(120.4g)。滴加完毕，加热至回流并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品54g，收率87.6％，纯度98.5％。实施例四：取一个1L的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(50g)，1,2-二氯乙烷(250mL)，N,N-二甲基甲酰胺(2.31g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(120.4g)。滴加完毕，加热至回流并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品45g，收率73％，纯度98.0％。实施例五：取一个500mL的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(20g)，甲苯(200mL)，N,N-二甲基甲酰胺(0.92g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(48.1g)。滴加完毕，加热至90℃并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加入甲苯，并降至室温，产物的甲苯溶液，经过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶产品19.7g，收率80％，纯度96％。实施例六：取一个500mL的四口瓶，配置机械搅拌，回流冷凝管，尾气吸收装置，恒压滴液漏斗以及温度计，向其中加入4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(20g)，1,4-二氧六环(200mL)，N,N-二甲基甲酰胺(0.92g)。常温下滴加常温下滴加草酰氯(48.1g)。滴加完毕，加热至90℃并保温6小时，反应完毕，反应液降温至45～55℃，减压蒸馏回收溶剂，等到基本无溶剂蒸出，加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4,6‑二氯‑2‑甲硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：以4,6‑二羟基‑2‑甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂氯化，在溶剂中反应制得4,6‑二氯‑2‑甲硫基嘧啶，其反应式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂氯化，在溶剂中反应制得4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶，其反应式如下所示：2.如权利要求1所述的一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，S1、以4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶为原料，用草酰氯作为氯化试剂，在催化剂作用下，在反应溶剂中加热至回流，保温反应1-48小时；S2、将S1中的反应液降温、减压蒸馏并回收溶剂；S3、在S2经蒸馏后的粗产品中加入溶剂溶解，经硅藻土过滤达到分离纯化的目的；S4、将S3中经纯化后的溶液浓缩获得纯度大于96％的4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶。3.如权利要求2所述的一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述S1中催化剂为N,N-二甲基甲酰胺。4.如权利要求2所述的一种4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶的制备方法，其特征在于：所述S1中反应溶剂包括甲苯，二甲苯，1,2-二氯乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：王亚农，李恒，张鲁岩，程震学，俞元龙，
申请(专利权)人：苏州华诺医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32