苯并呋喃衍生物与TMC435联合用药物制造技术

本发明专利技术公开了TMC435和化合物2在制备抗HCV联合用药物中的应用。

Combination of Benzofuran Derivatives and TMC435

The invention discloses the application of TMC 435 and compound 2 in the preparation of anti-HCV drugs.

【技术实现步骤摘要】
苯并呋喃衍生物与TMC435联合用药物
本专利技术涉及化合物2和TMC435在制备抗HCV联合用药物中的应用。
技术介绍
HCV是主要的人类病原体之一，估计全球慢性HCV感染者约1.7亿，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。慢性HCV感染者会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要原因。目前，标准的慢性HCV感染疗法是釆用α-干扰素和利巴韦林与近两年来批准的其中的一个直接作用抗病毒(DAA)药物的联合用药。疗效虽较之前的α-干扰素和利巴韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性HCV感染者无效，而且病毒可产生抗药性。加之α-干扰素和利巴韦林有明显的副反应。因此，新的有效的治疗慢性HCV感染的药物是目前迫切所需的。HCV是单链正链RNA病毒。属黄病毒科(Flaviviridaefamily)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列存在相当多的异质性。已经鉴定出至少6个主要的基因型，50多个亚基因型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。HCVRNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种(NS2)是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二个蛋白酶是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用,并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4B和NS5A两个蛋白的功能尚不完全清楚，但对HCV的复制起着重要的作用。NS4B是一个穿膜蛋白，参与病毒复制复合体的形成。NS5A是一个磷酸化蛋白，参与病毒RNA的复制和病毒颗粒的形成。NS5B(亦称HCV聚合酶)是参与HCV基因组RNA复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。WO2013095275、WO2012122716、CN102863428A等文献各自报道了一系列作为HCV抑制剂的化合物，其活性、溶解性等方面的效果有待改善。TMC435是新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂，为每日一次的口服药物，由Medivir公司和杨森(Janssen)联合开发，用于治疗慢性丙型肝炎成年患者的代偿性肝病，包括各个阶段的肝纤维化，其工作原理是通过阻断蛋白酶，来抑制HCV在肝脏细胞中的复制。
技术实现思路
本专利技术提供了TMC435和化合物2在制备抗HCV联合用药物中的应用。定义和说明本专利技术的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本专利技术的实施例。本专利技术所使用的溶剂可经市售获得。本专利技术采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；EDCI代表碳化二亚胺；HOBt代表1-羟基苯并三唑；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。具体实施方式实施例1化合物11-1的制备步骤1：化合物9-1的合成将化合物8-1(1.6g,5.36mmol)溶于正己烷(30mL)，然后依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(1.497g,5.896mmol)，二(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(0.216g,0.32mmol)，4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(0.144g,0.536mmol)，反应物在氮气保护下回流反应2小时。反应液旋干，然后快速过柱(淋洗剂，乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得到目标化合物9-1(白色固体，2.1g，收率：92％)。MS(ESI)m/z：343[M-82+H]+。步骤2：化合物10-1的合成将化合物9-1(0.30g,0.707mmol)溶于甲醇(8mL)，然后加入溴化铜(0.316g,1.41mmol)，该反应液升温至50℃反应20小时。冷却后，反应液旋干得粗产品，快速过柱(淋洗剂，乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得到目标化合物10-1(灰色固体，0.22g，收率：82％)。MS(ESI)m/z：377[M+H]+，379[M+H+2]+。步骤3：化合物11-1的合成将化合物10-1(0.160g,0.424mmol)溶于氮，氮-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入CuCN(0.152g,1.7mmol)，该反应液在160℃反应4小时，冷却后，加入乙酸乙酯(50mL)，有机相用食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产品，再用薄层硅胶板分离(展开剂，乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到目标化合物11-1(灰色固体，0.040g，收率：29％)。MS(ESI)m/z：324[M+H]+。实施例2化合物19的制备合成路线：步骤1：化合物14的合成将化合物13(500g,2.27mol)溶于浓盐酸(1250mL)和水(1250mL)，然后一小时内在25-30℃下滴加亚硝酸钠(469.89g,6.81mol)溶于水(1000mL)的溶液。反应物在25℃搅拌1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)显示反应完全。反应物倒入乙酸乙酯(2L)，分层，水层用乙酸乙酯萃取(1Lx2)。合并有机相，用饱和食盐水1L洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标化合物14(黄色油状物，560g，收率：94.58％)没有纯化直接用于下一步反应。MS(ESI)m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物2和TMC435在制备抗HCV联合用药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.化合物2和TMC435在制...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶鑫，张杨，付志飞，王建非，沈春莉，胡国平，黎健，陈曙辉，
申请(专利权)人：常州寅盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32