一种血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了一种血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型及其制备方法。所述血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型含有药物活性组分、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，以所述固体剂型的总重量为基准，所述药物活性组分的含量为20‑80重量％，所述填充剂的含量为10‑70重量％，所述崩解剂的含量为0.5‑5重量％，所述润滑剂的含量为0.5‑5重量％，其中，所述药物活性组分为1,4‑二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物。所述血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型可抑制血管内皮生长因子，可用于治疗和/或预防哺乳动物中于表皮生长因子受体酪氨酸激酶相关疾病，还可用于治疗肿瘤疾病。

A solid formulation of vascular endothelial growth factor inhibitor and its preparation method

The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, and discloses a solid dosage form of vascular endothelial growth factor inhibitor and a preparation method thereof. The solid dosage form of the vascular endothelial growth factor inhibitor contains the active ingredient, filler, disintegrator and lubricant, in which the total weight of the solid dosage form is taken as the reference, the content of the active ingredient of the drug is 20 to 80 weight, the content of the filler is 10 to 70 weight, the content of the disintegrator is 0.5 to 5 weight, and the content of the lubricant is 0.5 weight. Among them, the active component of the drug is 1,4 Diaminonaphthalene derivative and its medically acceptable salt and solvent compound. The solid dosage form of the vascular endothelial growth factor inhibitor can inhibit the vascular endothelial growth factor, and can be used to treat and/or prevent epidermal growth factor receptor tyrosine kinase-related diseases in mammals, as well as to treat cancer diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型及其制备方法。
技术介绍
近年来的临床和基础医学研究结果证实，肿瘤的发生发展和转移依赖于新生血管的形成。肿瘤血管生成是肿瘤细胞、血管内皮细胞、血管细胞外基质等相互作用的结果。其中血管内皮生长因子VEFG(vascularendothelialgrowthfactor)的生物功能在血管生成中处于关键地位。大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肽链序列，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过表达或激活。根据肽链序列的相似性及其结构上的特点，这些受体又被分成若干家族：1、表皮生长因子受体家族，包括EGFR、HER-2、HER-3、HER-4等，此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤；2、胰岛素受体家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGF-R)和胰岛素相关受体(IRR)等，在血癌中常见于此类受体的高表达；3、血小板衍生生长因子受体家族(PDGFR)，包括PDGFR-α、PDEFR-β、CSF-1R、c-Kit等，此类受体在脑肿瘤、血癌中常见高表达；4、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4等，此类受体在血管生成方面其重要作用；5、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，是血管生成的重要正性调节因子。血管内皮生长因子(VEGF)是主要作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能。肿瘤的形成及发展大体可分为两个阶段，即肿瘤细胞的克隆性增殖阶段及继而的血管形成促进肿瘤持续生长的阶段。VEGF作用于自身已有的血管网内皮细胞，使其分化而形成新的血管。新血管不仅为肿瘤细胞的物质交换提供基础，亦可旁分泌一些细胞因子促进肿瘤细胞的增殖；同时由于新生血管的管壁结构缺乏完整性，内皮细胞之间连接松散，基底膜厚薄不一、断裂或缺损，肿瘤细胞易于进入血管腔而发生血行侵袭和转移。因而VEGF与肿瘤的生长和转移关系密切。VEGF可在健康人体的多数组织中检出，但表达量甚微，在许多肿瘤(尤其实体瘤)中则出现高表达，例如：肝癌、脑肿瘤、乳腺癌及肾癌组织中。由于实体瘤的生长和转移对新生血管的依赖性，因此VEGF是阻断实体瘤血管形成比较理想的靶部位。VEGFR是一种可扩散的血管内皮特异性有丝分裂素和血管生长因子受体，在生理性和病理性血管形成过程中起关键作用，能抑制内皮细胞凋亡。该家族包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。目前普遍认为VEGF与VEGFR-2结合后引起VEGFR-2形成二聚体诱使酪氨酸激酶介导的磷酸化，并进一步激活相关下游信号转到通路。近几年，多种靶向于VEGFR的药物如Sunitinib、Sorafenib、Pazopanib等被批准用于各种肿瘤的治疗。尽管这些肿瘤血管生成抑制剂有着很大的优势，但是实际应用仍存在部分肿瘤对血管的新生依赖性不强、突变及肿瘤信号转导的代偿性导致的耐药、不良反应和毒性等问题。因此进一步开发选择性更强、活性更高且毒性更小的小分子蛋白激酶抑制剂任然非常必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型及其制备方法。本专利技术提供了一种血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型，其含有药物活性组分、填充剂、崩解剂和润滑剂，以所述固体剂型的总重量为基准，所述药物活性组分的含量为20-80重量％，所述填充剂的含量为10-70重量％，所述崩解剂的含量为0.5-5重量％，所述润滑剂的含量为0.5-5重量％，其中，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物，其中，L1和L2各自选自O、S和NH；n为0、1、2、3、4或5；R1选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R2选自氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基；R3选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R4选自C3-C7杂环烷基、被取代的C3-C7杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。优选地，在式(I)中，R1为氢，R2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。优选地，在式(I)中，L为O，n为3，R3选自氢、甲基和乙基，R4选自吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪。优选地，所述1,4-二胺萘衍生物的结构式为：优选地，以所述固体剂型的总重量为基准，所述活性组分的含量为50-80重量％，所述填充剂的含量为16-46重量％，所述崩解剂的含量为0.5-2重量％，所述润滑剂的含量为0.5-2重量％。优选地，所述填充剂为无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素和预胶化淀粉中的至少一种。优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、二氧化硅和聚乙二醇粉中的至少一种。优选地，所述固体制剂为片剂或胶囊，且每片剂或每胶囊包含20mg、50mg、100mg、200mg或400mg所述药物活性组分。本专利技术还提供了一种制备上述固体剂型的制备方法，包括以下步骤：(1)按比例量取所述药物活性组分、填充剂、崩解剂和润滑剂，过60-100目筛；(2)将过筛物料放在三维混合机中进行总混，三维混合机的转速为5～20rpm，时间为5～30分钟；(3)将步骤(2)得到的混合物料直接压成片剂或填装胶囊。本专利技术所述的固体剂型中所包含的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物可用作血管内皮生长因子抑制剂，可用于治疗和/或预防哺乳动物中于表皮生长因子受体酪氨酸激酶相关疾病，还可用于治疗肿瘤疾病。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术所述的血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型含有药物活性组分、填充剂、崩解剂和润滑剂。在所述血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型中，以所述固体剂型的总重量为基准，所述药物活性组分的含量为20-80重量％，优选为50-80重量％；所述填充剂的含量为10-70重量％，优选为16-46重量％；所述崩解剂的含量为0.5-5重量％，优选为0.5-2重量％；所述润滑剂的含量为0.5-5重量％，优选为0.5-2重量％。在本专利技术中，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物，其中，L1和L2各自选自O、S和NH，优选为O；n为0、1、2、3、4或5；R1选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R2选自氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基(如卤代烷基)、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型，其含有药物活性组分、填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，以所述固体剂型的总重量为基准，所述药物活性组分的含量为20‑80重量％，所述填充剂的含量为10‑70重量％，所述崩解剂的含量为0.5‑5重量％，所述润滑剂的含量为0.5‑5重量％，其中，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4‑二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物，

【技术特征摘要】
1.一种血管内皮生长因子抑制剂的固体剂型，其含有药物活性组分、填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，以所述固体剂型的总重量为基准，所述药物活性组分的含量为20-80重量％，所述填充剂的含量为10-70重量％，所述崩解剂的含量为0.5-5重量％，所述润滑剂的含量为0.5-5重量％，其中，所述药物活性组分为式(I)所示的1,4-二胺萘衍生物及其医药学上可接受的盐、溶剂合物，其中，L1和L2各自选自O、S和NH；n为0、1、2、3、4或5；R1选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R2选自氢、C1-C8烷基、被取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、被取代的C3-C7环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基；R3选自氢、C1-C8烷基和C3-C7环烷基；R4选自C3-C7杂环烷基、被取代的C3-C7杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。2.根据权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，在式(I)中，R1为氢，R2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基和被取代的杂芳基。3.根据权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，在式(I)中，L为O，n为3，R3选自氢、甲基和乙基，R4选自吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪。4.根据权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述1,4-二胺萘衍生物的结构式为：5.根据权利要求1-4中任意一项所述的固...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖年生，胡贤德，胡庭国，邓五生，
申请(专利权)人：江西润泽药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36