治疗丙型肝炎的索非布韦衍生物制造技术

本发明专利技术涉及治疗丙型肝炎的新化合物。

Sofebuvir derivatives for the treatment of hepatitis C

The present invention relates to a new compound for the treatment of hepatitis C.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗丙型肝炎的索非布韦衍生物专利
本专利技术涉及治疗丙型肝炎的新化合物。背景式(A)的索非布韦(Sofosbuvir)具有IUPAC命名：(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸异丙酯，是一种抑制丙型肝炎病毒用于复制其RNA的RNA聚合酶的药物。WO2008/121634描述了大量其它化合物和索非布韦及其结晶形式、制备和包含其的药物组合物，WO2010/135569、WO2011/123645、WO2013/082003和WO2015/099989等对这些内容也有描述。有趣地是，上述文献均未清楚且毫无疑义地公开本专利技术的化合物。例如，WO2008/121634包括超过500页的表格，其中公开了大量化合物，但没有公开在表中化合物的氨基酸酯部分中的正丙基取代基的可能性。同样，Sofia等人(J.Med.Chem.2010,53,7202)检验了索非布韦和许多相关化合物的活性，也未公开所检测化合物的氨基酸酯部分中的正丙基取代基。因此，尽管索非布韦已经成功地对抗丙型肝炎病毒并改善了全世界许多HCV患者的生活，但仍然需要能够对抗丙型肝炎病毒的新化合物，其具有高效力，患者耐受良好，显示微弱副作用或没有副作用，并且可以以具有成本竞争力和高产率的方式在工业上生产。因此，本专利技术涉及显示出上述特征的新化合物，以及制备它们的合适方法，包含所述化合物的组合物及其用途。附图简述图1:显示了索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)的AAD对HCV产生的功效。图2:显示评估索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)对HCV疗效的感染方案。图3:显示索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)的浓度延伸至较低剂量。图4:显示在索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)存在下病毒滴度的降低。图5:显示了评估索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)对HCV功效的感染方案。图6:描绘了测试索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)功效的两个治疗周期。图7:显示用索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)在两个治疗周期后病毒载量的定量。图8:说明了两次施用后索非布韦和正丙基-索非布韦(化合物I”a)在降低病毒滴度方面的功效。图9:说明本专利技术结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性PXRD。X轴以2θ显示散射角，Y轴以检测到的光子计数显示散射的X射线束的强度。图10:说明本专利技术结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性DSC曲线。X轴以摄氏度(℃)表示温度，Y轴显示以瓦特/克(w/g)表示的热量流率，具有朝上的吸热峰。图11：说明本专利技术结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性TGA曲线。x轴显示摄氏度(℃)的温度，y轴显示样品的质量(损失)，以重量百分比(w-％)表示。图12:说明本专利技术结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性GMS等温线，其相对湿度范围为0到95％。x轴显示在(25.0±0.1)℃的温度下测量的相对湿度百分比(％)，y轴显示重量百分比(w-％)的平衡质量变化。图13:显示在偏光显微镜下本专利技术结晶化合物(I”a)(正丙基-索非布韦)的代表性显微图像。定义如本文所用的术语“索非布韦”是指如上文所公开的式(A)的(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸异丙酯。如本文所用的“正丙基-索非布韦”是指如下文所公开的式(I”a)的(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸正丙酯。本文所用的关于粉末X射线衍射的术语“反射”是指X射线衍射图中的峰，所述峰是由固体材料中原子的平行平面散射的X射线的构造性干扰在一定的衍射角(Bragg角)引起的，其以长程的位置顺序以有序和重复的模式分布。这种固体材料被归类为晶体材料，而无定形材料被定义为这类固体材料，其缺乏长程有序性，只显示短程有序性，从而导致广泛的散射。根据文献，长程有序例如延伸到大约100到1000个原子，而短程有序仅在几个原子上(参见“FundamentalsofPowderDiffractionandStructuralCharacterizationofMaterials”，VitalijK.Pecharsky和PeterY.Zavalij,KluwerAcademicPublishers,2003,第3页)。如本文所用，术语“无定形”是指非结晶的化合物的固体形式。无定形化合物不具有长程有序性，且不显示具有反射的限定性的X射线衍射图。关于粉末X射线衍射，应考虑反射位置的变化和反射的相对强度。例如，2θ值的典型精度在±0.2°2θ的范围内，优选在±0.1°2θ的范围内。因此，通常出现在7.6°2θ处的反射，例如在大多数X射线衍射仪上，在标准条件下，可以出现在7.4°和7.8°2θ之间，优选出现在7.5和7.6°2θ之间。此外，本领域技术人员将理解，相对反射强度将显示设备间的差异以及由于结晶度、优选取向、样品制备和本领域技术人员已知的其它因素引起的差异，并且应当仅作为定性测量。关于傅立叶红外光谱法，要考虑峰位置的变化和峰的相对强度。例如，波数值的典型精度在±2cm-1的范围内。因此，在标准条件下，在大多数红外光谱仪上，例如1740cm-1处的峰值可以出现在1738至1742cm-1的范围内。与X射线衍射相比，相对强度的差异通常较小。然而，本领域技术人员将理解，由于结晶度、样品制备和其它因素导致的峰强度的微小差异也可以在红外光谱中发生。因此，相对峰值强度应仅作为定性测量。如本文所用的术语“物理形式”是指化合物的任何结晶和/或无定形相。如本文关于任何本专利技术化合物所用的“预定量”是指用于制备具有所需剂量强度的药物组合物的各化合物的最初的量。如本文关于任何本专利技术化合物所用的术语“有效量”包括引起所需治疗效果的各化合物的量。如本文所用，术语“约”指在值的统计学上有意义的范围内。该范围可以在所示的值或范围的一个数量级内，通常在10％内，更通常在5％内，甚至更通常在1％内，最通常在0.1％内。有时，所述范围可能在实验误差范围内，通常是用于测量和/或测定给定值或范围的标准方法的实验误差范围内。专利技术详述在第一个实施方案中，本专利技术涉及式(I)化合物及其异构体、立体异构体、非对映异构体和盐，其中X是O或NH，且其中当X是O时，R1是H或羟基保护基团，且当X是NH时，R1是H或胺保护基团。关于R1，当X是且R1是羟基保护基团时或当X是NH且R1是胺保护基团时，对R1的性质没有限制，只要其分别能够保护羟基基团或胺基团。适用于羟基和胺基的保护基团是本领域常用的并且是技术人员已知的，例如T.W.Greene和G.M.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第4版,Wiley,N.Y本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.19 EP 16184953.41.式(I)化合物及其异构体、立体异构体、非对映异构体和盐，其中X是O或NH，且其中当X是O时，R1是H或羟基保护基团，且当X是NH时，R1是H或胺保护基团。2.权利要求1所述的化合物，其中X是O，且R1是氢或羟基保护基团，优选地其中X是O且R1是氢。3.权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(I’)化合物或式(I”)化合物，优选地其中式(I)化合物是式(I”)化合物4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物、式(I’a)化合物或式(I”a)化合物，优选地其中式(I)化合物是式(I”a)化合物5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(I”a)化合物6.结晶形式的权利要求1-5中任一项所述的化合物。7.权利要求6所述的化合物，其具有X射线粉末衍射图谱，该图谱包含当在15-25℃的温度下用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1,2辐射测量时在2θ角为(5.1±0.2)°、(6.9±0.2)°、(9.2±0.2)°、(16.3±0.2)、(20.4±0.2)°处的反射。8.权利要求7所述的化合物，其还包含当在15-25℃的温度下用波长为0.15419nm的Cu-Kα1,2辐射测量时在2θ角为(8.0±0.2)°、(15.3±0.2)°、(16.7±0.2)°、(17.9±0.2)°、(25.6±0.2)°处的其它反射。9.权利要求6-8中任一项所述的化合物，其具有由173K下的X射线单晶结构分析确定的单斜空间群对称性和以下晶胞参数：a＝12.8656埃b＝6.0028埃c＝17.5417埃α＝90°β＝98.397°γ＝90°。10.权利要求6-9中任一项所述的化合物，当以10K/min的加热速率通过差示扫描量热法测量时，其具有在77.5℃至82.7℃范围内的熔点。11.式(I)化合物的制备方法，包括(i)提供式(II)化合物或包含式(II)化合物的混合物，(ii)将式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·穆尔，D·斯特里奇，M·帕普，O·舍内，T·威赫尔姆，H·伦加尔，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH