长效因子IX在人中的皮下施用制造技术

本发明专利技术涉及在人患者中预防性皮下施用长效因子IX(即与人白蛋白融合的人FIX)的临床相关给药方案。

Subcutaneous application of long-acting factor IX in human

The present invention relates to a clinical-related administration scheme of preventive subcutaneous application of long-acting factor IX (human FIX fused with human albumin) in human patients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长效因子IX在人中的皮下施用专利
本专利技术涉及在人患者中预防性皮下施用长效因子IX(即与人白蛋白融合的人FIX)的临床相关给药方案。专利技术背景血友病B是由凝血因子IX(FIX)缺乏引起的X连锁隐性遗传性出血性疾病，凝血因子IX是血液凝血过程中的核心凝血因子。血友病B的体征和症状是可变的，取决于FIX缺乏的严重程度和出血的位置。最经常的情况下，出血的特征是关节、肌肉和软组织的自发性或创伤引起的出血。同一位置的复发性出血可能导致关节永久性损伤。罕见但危及生命的出血也可能发生在中枢神经系统、喉咙或胃肠道。目前，预防被认为是严重血友病患者的最佳护理，因为它降低所有出血事件的发生率，并且当在年轻时开始时，还减少关节病的发展。在静脉内应用途径的临床研究中，与人白蛋白融合的长效人FIX(“rIX-FP”)已显示在静脉内施用时具有长的半衰期，并且完成的临床研究显示出极好的安全性和有效性。使用rIX-FP进行7天、10天或14天预防性治疗的受试者的中位年度自发出血率(AsBR)为0.00。在<12岁的儿童中，每周一次(7天)预防后每个受试者的总体中值AsBR为每年0.00次出血。用1或2次rIX-FP注射成功治疗出血事件；成人研究(研究CSL654_3001)中出血事件为98.6％，儿童研究(CSL654_3002)中出血事件为97.2％。这种长效因子IX是血友病管理的一项重大改进，因为与单独的FIX相比，它允许对患者的较少频率的静脉内施用。US5925739A中描述了包含具有至少200IU/ml活性的因子VIII或因子IX和增加其皮下施用的生物利用度的添加剂的药物制剂及其在制备用于治疗血友病B的药物中的用途，但仅提供了因子VIII的数据。在WO2012/006624中，描述了包含FIX的治疗性嵌合多肽，其能够与FcRn结合配偶体例如Fc融合。该文献提示以约每周一次或更长的间隔施用至少约10IU/kgFIXFc用于预防性治疗。该文献仅公开了FIXFc融合蛋白的数据，其是与本专利技术中分析的融合蛋白不同的融合蛋白，并且其具有不同的药代动力学特性，因此需要不同的给药方案以维持因子IX活性的某些谷值水平。WO2014/052490公开了用于以约10IU/kg至约200IU/kg的剂量向人受试者施用长效因子IXFc融合多肽的治疗方法，其中给药间隔为约每周一次或更长。WO2015/095925公开了长效因子IX(包括与白蛋白连接的FIX(“rIX-FP”))的预防性静脉内给药方案的数据。25-75IU/kg的剂量被描述为以至少每周一次的间隔施用。在这些文献中没有公开关于在人中皮下施用长效FIX的数据。虽然Liles等人发表了用9.3U/kg血浆来源的FIX的单次皮下剂量给单一血友病B患者给药的报告(ThrombHaemost1997；77(5):944-8)，但关于对血友病B患者皮下注射FIX的临床数据非常有限。临床前研究已经显示了各种动物模型中显著不同的生物利用度数据。例如，本专利技术的临床前数据表明，取决于动物种类，皮下施用的rIX-FP的生物利用度为约13-50％。进行了对血友病B患者皮下施用后rIX-FP的PK的I期探索性研究。本专利技术首次表明，长效FIX的哪种皮下给药方案能够用于治疗人患者的血友病B。由于皮下注射能够由患者自己或在儿童的情况下由家中的护理人员容易地施用，因此这些结果允许显著改善的血友病B管理，因为其允许更方便而痛苦更少地注射FIX。皮下施用还避免了静脉通路(venousaccess)装置中污染和血块形成的风险，否则可能会阻碍一些患有血友病的非常年幼的儿童得到足够的护理。具体而言，本专利技术涉及包含人FIX和人白蛋白的融合蛋白(“rIX-FP”)，其中人FIX通过能够被参与凝血或由凝血酶活化的蛋白酶切割的肽接头连接至人白蛋白的N末端，所述融合蛋白使用以下示例性限制性皮下给药方案：给药间隔为每天一次至每周一次的10-50IU/kg的剂量，优选给药间隔为每天一次、每2天或每3天的25IU/kg的剂量。已经显示这些皮下给药方案提供足够的生物利用度以维持血友病患者中临床上显著的稳态FIX水平。这一进步是改善血友病B管理的重要的进一步步骤，因为通过允许患者容易地自我管理因子IX能够完全避免输注和静脉内注射。因此，本专利技术降低了由于可能污染的注射和输注设备而引起感染的风险，并且通过避免静脉内注射和输注所需的医院和医生就诊来增加患者的依从性。本专利技术还为具有静脉通路问题的患者提供治疗选择。专利技术概述本专利技术提供了用于皮下施用rIX-FP的临床相关给药方案。这些给药方案实现足以防止治疗期间的出血的FIX的谷值水平。在权利要求书中描述了根据本专利技术的实施方案。具体而言，本专利技术涉及融合蛋白，其包含a)人因子IX(FIX)，和b)人白蛋白其用于在预防性给药方案中预防人患者的出血的方法中使用，其中人FIX通过肽接头与人白蛋白的N末端连接，所述肽接头能够被参与凝血或由凝血酶活化的蛋白酶切割，并且其中所述融合蛋白待以约10-50IU/kg的剂量、使用约每天一次至约每周一次的给药间隔皮下施用至所述受试者。剂量可以是约10-20IU/kg，约20-30IU/kg，约30-40IU/kg，约40-约50IU/kg，约10IU/kg，约15IU/kg，约20IU/kg，约25IU/kg，约30IU/kg，约35IU/kg，约40IU/kg，约45IU/kg或约50IU/kg。在优选的实施方案中，剂量为约10IU/kg。在另一个优选的实施方案中，剂量为约20IU/kg。在进一步优选的实施方案中，剂量为约25IU/kg。在又一个优选的实施方案中，剂量为50IU/kg。在这些实施方案中的任何一个中，给药间隔可以是约每天一次，或约每周四次，或约每2天，或约每3天，或约每周两次，或约每5天，或约每周一次。在一个优选的实施方案中，剂量为约10IU/kg，给药间隔为约一天一次，或约一周四次，或约每2天，或约每3天或约每周两次。在另一个优选的实施方案中，剂量为25IU/kg，给药间隔为约每天一次，或为约每周四次，或约每2天，或约每3天，或约每周两次，或约每5天，或约每周一次。在另一个优选的实施方案中，剂量为50IU/kg，给药间隔为约每天一次，或约每周四次，或约每2天，或约每3天，或约每周两次，或约每5天，或约每周一次。在非常优选的实施方案中，剂量为25IU/kg，给药间隔为约每天一次。在另一个非常优选的实施方案中，剂量为25IU/kg，给药间隔为约每2天。在又一个非常优选的实施方案中，剂量为25IU/kg，给药间隔为约每3天。在非常优选的实施方案中，剂量为约25IU/kg，给药间隔为约每天一次，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约8至约34IU/dL。在另一个非常优选的实施方案中，剂量为约25IU/kg，给药间隔为约每天一次，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约10至约30IU/dL。在另一个非常优选的实施方案中，剂量为约25IU/kg，给药间隔为约每天一次，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约15至约25IU/dL。在另一个非常优选的实施方案中，剂量为约25IU/kg，给药间隔为约每天一次，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约18至约22I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种融合蛋白，其包含a)人因子IX(FIX)，和b)人白蛋白其用于在预防性给药方案中预防人患者的出血的方法中使用，其中人FIX通过肽接头与人白蛋白的N末端连接，所述肽接头能够被参与凝血或由凝血酶活化的蛋白酶切割，并且其中所述融合蛋白待以约10‑50IU/kg的剂量、使用约每天一次至约每周一次的给药间隔皮下施用至所述受试者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.08 US 62/359,7451.一种融合蛋白，其包含a)人因子IX(FIX)，和b)人白蛋白其用于在预防性给药方案中预防人患者的出血的方法中使用，其中人FIX通过肽接头与人白蛋白的N末端连接，所述肽接头能够被参与凝血或由凝血酶活化的蛋白酶切割，并且其中所述融合蛋白待以约10-50IU/kg的剂量、使用约每天一次至约每周一次的给药间隔皮下施用至所述受试者。2.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述剂量为约10IU/kg。3.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述剂量为约25IU/kg。4.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述剂量为约50IU/kg。5.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述给药间隔是约每天一次，或约每周四次，或约每2天，或约每3天，或约每周两次，或约每5天，或约每周一次。6.根据权利要求2使用的融合蛋白，其中所述给药间隔是约每天一次，或约每周四次，或约每2天，或约每3天，或约每周两次。7.根据权利要求3使用的融合蛋白，其中所述给药间隔是约每天一次，或约每周四次，或约每2天，或约每3天，或约每周两次，或约每5天，或约每周一次。8.根据权利要求4使用的融合蛋白，其中所述给药间隔是约每天一次，或约每周四次，或约每2天，或约每3天，或约每周两次，或约每5天，或约每周一次。9.根据权利要求3使用的融合蛋白，其中所述给药间隔为约每天一次。10.根据权利要求3使用的融合蛋白，其中所述给药间隔为约每2天。11.根据权利要求3使用的融合蛋白，其中所述给药间隔为约每3天。12.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述剂量为约25IU/kg，所述给药间隔为约每天一次，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约8至约34IU/dL。13.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述剂量为约25IU/kg，所述给药间隔为约每天一次，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约17IU/dL。14.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述剂量为约25IU/kg，所述给药间隔为约每2天，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约4至约17IU/dL。15.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述剂量为约25IU/kg，所述给药间隔为约每2天，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约8IU/dL。16.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述剂量为约25IU/kg，所述给药间隔为约每3天，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约2.5至约12IU/dL。17.根据权利要求1使用的融合蛋白，其中所述剂量为约25IU/kg，所述给药间隔为约每3天，并且血浆中的总FIX活性谷值水平维持在约5IU/dL。18.根据权利要求1至17中任一项使用的融合蛋白，其中在整个给药间隔内，FIX的血浆水平维持高于基线至少约1％的谷值水平。19.根据权利要求1至17中任一项使用的融合蛋白，其中在整个给药间隔内，FIX的血浆水平维持高于基线至少约3％的谷值水平。20.根据权利要求1至17中任一项使用的融合蛋白，其中在整个给药间隔内，FIX的血浆水平维持高于基线至少约5％的谷值水平。21.根据权利要求1至17中任一项使用的融合蛋白，其中在整个给药间隔内，FIX的血浆水平维持高于基线至少约10％的谷值水平。22.根据权利要求1至17中任一项使用的融合蛋白，其中在整个给药间隔内，FIX的血浆水平维持高于基线至少约15％的谷值水平。23.根据权利要求1至22中任一项使用的融合蛋白，其中所述接头能够被FIXa和/或FVIIa/组织因子(TF)切割。24.根据权利要求23使用的融合蛋白，其中所述接头包含选自SEQIDNO：1和SEQIDNO：2的序列。25.根据权利要求23或24使用的融合蛋白，其中所述融合蛋白的序列与SEQIDNO：3所示的序列具有至少70％的同一性。26.根据权利要求23或24使用的融合蛋白，其中所述融合蛋白的序列具有SEQIDNO：3所示的序列。27.根据权利要求1至26中任一项使用的融合蛋白，其中所述人患者患有血友病B。28.根据权利要求1至27中任一项使用的融合蛋白，其中提供所述融合蛋白用于以约100至4...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·沃格特，S·普利，J·罗伯特斯，M·诺尔蒂，
申请(专利权)人：康诺贝林伦瑙有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH