一种抗癫痫药物口服组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗癫痫的口服组合物，其包括活性成分如式I化合物或其药学上可接受的盐或前体以及辅料，所述辅料包括填充剂；所述填充剂选自磷酸氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。本发明专利技术的口服组合物通过其处方的设计，显著改善了式I化合物在制备片剂过程的粘结情况。因此，本发明专利技术提供了一种理想的式I化合物口服组合物。

An oral composition of antiepileptic drugs and its preparation method

The present invention discloses an oral composition for the treatment of epilepsy, which includes active ingredients such as compound I or pharmaceutically acceptable salts or precursors and excipients. The excipients include fillers, which are selected from one or more of calcium hydrogen phosphate, pregelatinized starch, corn starch and microcrystalline cellulose. The oral composition of the invention significantly improves the bonding condition of formula I compound in the preparation of tablets through the design of its prescription. Therefore, the present invention provides an ideal oral composition of compound I.

【技术实现步骤摘要】
一种抗癫痫药物口服组合物及其制备方法
本专利技术涉及抗癫痫药物制剂领域。更具体地涉及化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺或其药学上可接受的盐的片剂及其制备方法。
技术介绍
布瓦西坦(Brivaracetam)，由比利时UCB(优时比)制药公司开发的新一代抗癫痫药物，其化学结构如式(I)所示的化合物，化学命名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺。该药物于2016.1.14获EMA批准上市，其后于2016.2.18获FDA批准上市，用于16岁及以上患者的部分性癫痫发作的辅助治疗。布瓦西坦BCS分类为I类，易溶于水及缓冲液(pH1.2，4.5和7.4)、乙醇、甲醇和冰醋酸。在公开号为WO001/62726的国际专利申请公开了其化合物结构及其制备方法。由于布瓦西坦是极为粘性的化合物，在制备其片剂中的干法制粒步骤以及压片步骤中会产生异常严重的粘结现象，制约了其工业生产的发展。中国专利CN102292071B中公开了一种口服药物组合物，包括活性成分布瓦西坦以及至少一种环糊精试剂，其中将环糊精用于干法制粒的粘合剂，改善了口服组合物的压紧特性和体外溶出效果。然而专利技术人通过实验发现环糊精在片剂的压制时的确有一定的抗粘作用，但其抗粘作用仍然不够理想。因此，提供一种更理想的布瓦西坦片剂特别是在干法制粒中可解决其粘结问题的布瓦西坦片剂已经成为本领域亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种适合工业大生产、崩解迅速、溶出理想含有布瓦西坦化合物或其药学上可接受的盐的口服组合物。本专利技术提供的治疗癫痫的口服组合物，其包括活性成分式I化合物或其药学上可接受的盐或前体以及辅料。在本专利技术的一个实施例中，所述口服组合物为片剂，所述辅料包括填充剂。本专利技术的片剂可选用本领域常规的填充剂。优选地，所述填充剂包括水不溶性填充剂：磷酸氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素101、微晶纤维素102中的一种或两种以上。在本专利技术的一个实施例中，所述活性成分在所述片剂中的重量百分比含量为15-20％。在本专利技术的一个实施例中，其中所述水不溶性填充剂在所述口服组合物中的重量百分比含量为40-75％。在本专利技术的一个实施例中，所述水不溶性填充剂包括玉米淀粉；所述活性成分与玉米淀粉的重量份数比为1：0.1-0.5；更优选地，所述活性成分与玉米淀粉的重量份数比为1：0.2-0.3。在本专利技术的一个实施例中，所述水不溶性填充剂包括玉米淀粉；所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为3-40％；优选地，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为5-25％；更优选地，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为5％。在本专利技术的一个实施例中，所述水不溶性填充剂还包括微晶纤维素101；优选地，所述玉米淀粉与微晶纤维素101的重量份数比为1：5-15；优选地，所述玉米淀粉与微晶纤维素101的重量份数比为1：10-12。在本专利技术的一个实施例中，所述辅料还包括水溶性辅料；优选地，所述水溶性辅料包括甘露醇和/或一水乳糖；优选地，所述水溶性辅料在所述口服组合物中的重量百分比含量为10-20％；更优选地，所述水溶性辅料在所述口服组合物中的重量百分比含量为15％。本专利技术的片剂可选用本领域常规的润滑剂、崩解剂。在本专利技术的一个实施例中，所述辅料还包括润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁；优选地，所述硬脂酸镁在所述口服组合物中的重量百分比含量为1-3％；和/或，所述辅料还包括二氧化硅；优选地，所述二氧化硅在所述口服组合物中的重量百分比含量为1-3％；和/或，所述辅料还包括崩解剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；优选地，所述交联羧甲基纤维素钠在所述口服组合物中的重量百分比含量为2-5％。在本专利技术的一个实施例中，所述片剂的各组分以重量百分比含量计为所述式I化合物15-20％，玉米淀粉5-10％，微晶纤维素50-55％，甘露醇10-15％，交联羧甲基纤维素钠3-5％，硬脂酸镁2-3％，二氧化硅1-2％。本专利技术的片剂可采用本领域常规方法制备。在本专利技术的一个实施例中，本专利技术的片剂按照以下制备方法制备：(1)按处方量称取上述处方中内加的原辅料过40目筛，混合；(2)将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；(3)按处方量外加的辅料称取过40目筛，与上述颗粒混合压片。在本专利技术的一个实施例中，本专利技术的片剂按照以下制备方法制备：(1)按处方量称取内加的原辅料过40目筛，混合；(2)将上述混合物料置干法制粒机中制粒；(3)称取外加辅料过40目筛，与上述颗粒混合，压片。在本专利技术的一个实施例中，所述片剂包括如下组分：外加：二氧化硅2-3微晶纤维素10120-30硬脂酸镁1-2制备方法：(1)按处方量称取上述处方中内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；(2)将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；(3)按处方量称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片；或采用如下方法制备：(1)按处方量称取上述内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；(2)将上述混合物料置干法制粒机中制粒；(3)称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合，压片。在本专利技术的一个实施例中，所述片剂包括如下组分：外加：二氧化硅5-10微晶纤维素10150-55硬脂酸镁1-5制备方法：(1)按处方量称取上述处方中内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；(2)将上述混合物料压成薄片，研碎成小颗粒后，过20目筛整粒；(3)按处方量称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合压片；或采用如下方法制备：(1)按处方量称取上述内加的式I化合物、玉米淀粉、微晶纤维素101、甘露醇200SD或一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁过40目筛，混合；(2)将上述混合物料置干法制粒机中制粒；(3)称取外加的二氧化硅、微晶纤维素101、硬脂酸镁过40目筛，与上述颗粒混合，压片。在本专利技术的一个实施例中，包衣粉的配方为卡乐康，欧巴代85F675002。将本专利技术的素片进行包衣：(1)取适量包衣粉，加纯化水配制成包衣液；(2)取本专利技术的样品(素片)置包衣锅中，以40-60℃热风进风预热5分钟；优选地，在40℃下热风预热；(3)在热风温度40-60℃下，喷枪喷雾开始包衣，包衣锅转速12r/min；优选地，在40℃下热风进风包衣；(4)包衣至增重5％，停止包衣，继续加热5分钟得包衣片。本专利技术的原料、辅料以及试剂均可为商购。在研究本专利技术的处方工艺过程中，专利技术人通过对专利CN104083328B的实施例4和7的处方进行调试，证实了随着β-环糊精的处方用量增加，压薄片粘冲现象有改善作用，然而改善作用还不够好，具体可参照具体实施方式的对比例部分。专利技术人通过改变填充剂的种类，考察了干法制粒中辊压、冲头压薄片和压片步骤的粘结情况，包括考察磷酸氢钙、玉米淀粉、预胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗癫痫的口服组合物，其包括活性成分

【技术特征摘要】
1.一种治疗癫痫的口服组合物，其包括活性成分式I化合物或其药学上可接受的盐或前体以及辅料，所述辅料包括填充剂；所述填充剂包括水不溶性填充剂：磷酸氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素101、微晶纤维素102中的一种或两种以上。2.根据权利要求1所述的口服组合物，其特征在于，所述口服组合物为片剂；所述活性成分在所述片剂中的重量百分比含量为15-20％。3.根据权利要求1所述的口服组合物，其特征在于，其中所述水不溶性填充剂在所述口服组合物中的重量百分比含量为40-75％。4.根据权利要求1所述的口服组合物，所述水不溶性填充剂包括玉米淀粉；所述活性成分与玉米淀粉的重量份数比为1：0.1-0.5；优选地，所述活性成分与玉米淀粉的重量份数比为1：0.2-0.3。5.根据权利要求1所述的口服组合物，所述水不溶性填充剂包括玉米淀粉，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为3-40％；优选地，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为5-25％；更优选地，所述玉米淀粉在所述口服组合物中的重量百分比含量为5％。6.根据权利要求4所述的口服组合物，其特征在于，所述水不溶性填充剂还包括微晶纤维素101；优选地，所述玉米淀粉与微晶纤维素101的重量份数比为1：5-15；更优选地，所述玉米淀粉与微晶纤维素101的重量份数比为1：10-12。7.根据权利要求1所述的口服组合物，其特征在于，所述辅料还包括水溶性辅料；优选地，所述水溶性辅料包括甘露醇和/或一水乳糖；优选地，所述水溶性辅料在所述口服组合物中的重量百分比含量为10-20％；更优选地，所述水溶性辅料在所述口服组合物中的重量百分比含量为15％。8.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁思齐，黄会票，乔莎，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33