泊沙康唑中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种泊沙康唑制备关键中间体POB的制备方法，首先，BP004b04与草酸成盐，得到POE；其次，POE与二叔丁基二碳酸酯在碱的存在下反应得到POP，POP进行重结晶；再次，POP与POK在碱的存在下反应得到POR，POR脱除叔丁基碳酸酯保护基后，得到POS；最后POS关环得到POB。通过本发明专利技术方法，得到的POB中，非对映异构体含量≤0.01％，且整条路线总收率较高。

Preparation of Poxaconazole Intermediate

The invention discloses a preparation method for POB, a key intermediate of posaconazole preparation. First, BP004b04 is salted with oxalic acid to obtain POE; secondly, POE reacts with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of alkali to obtain POP, which is recrystallized; thirdly, POP reacts with POK in the presence of alkali to obtain POR, POR removes the protective group of tert-butyl carbonate, and finally POS is obtained. To POB. By the method of the invention, the content of non-enantiomers in the obtained POB is less than 0.01%, and the total yield of the whole route is higher.

【技术实现步骤摘要】
泊沙康唑中间体的制备方法
本专利技术属于医药领域，涉及泊沙康唑中间体，具体涉及泊沙康唑中间体的制备方法。
技术介绍
近20年来，由于广谱抗菌药、皮质激素、抗癌药物和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的流行，深部真菌感染已成为导致癌症、造血干细胞移植及一些免疫力低下的患者死亡的主要原因。但目前治疗深部真菌感染特别是曲霉病的治疗，现有的抗真菌药得不到满意的疗效，临床迫切需要开发一些新的高效、广谱、低毒的抗真菌药。泊沙康唑(posaconazole，POS，商品名：Noxafil)是由德国先灵葆雅公司研制，2005年被欧盟和美国FDA批准上市。其抗真菌谱广，抗菌效力强，对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用，尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。其结构式如下：POB是合成泊沙康唑的重要中间体，其结构如下：有关POB的合成，目前通用的方法主要为WO9633178所公开的方法，该方法的路线如下：在该方法中，BP004b01与甲酰肼反应后，还原，再与POK反应后关环得到POB，整条路线步骤短，但M1反应得到M2的过程中，得到的非对映异构体会一直传递到最终产品POB中，使得POB的非对映异构体通过拆分或重结晶方法难以去除，非对映异构体杂质含量约为0.30-0.50％，影响POB的纯度，且收率低，整条路线总收率为6～8％。该专利同时还披露了中间体M5的制备方法，有两条路线：路线1：上述路线中，会得到较多的M5的非对映异构体，M5为液体，高温下不稳定，用常规手段难以纯化。路线2：在该路线中，D-(+)-1-乙基-2-苄氧基丙基肼(BP004b04)用手性拆分试剂D-DBTA拆分，得到中间体M4，M4与二叔丁基二碳酸酯反应得到M5。其中，M4需要通过至少三次结晶，才能将异构体控制在1.2％。本专利技术技术人员尝试利用WO9633178披露的中间体M5制备POB，路线如下：但在该方法中，M4纯化后仍然存在1.2％的异构体，会一直传递到最终产品POB中，该方法得到的POB，通过以下常规方法纯化均不能得到理想效果：通过上述常规纯化手段多次纯化后当总收率4.3-5.2％之间时，POB中非对映异构体杂质含量为0.36～0.60％之间。
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备高纯度POB的的方法及关键中间体。该专利技术方法为：(1)BP004b04与草酸成盐，得到POE；(2)POE与二叔丁基二碳酸酯在碱的存在下反应得到POP，POP进行重结晶；(3)POP与POK在碱的存在下反应得到POR；(4)POR脱除叔丁基碳酸酯保护基后，得到POS；(5)POS关环得到POB。其中，步骤(1)的反应溶剂为常用醇或醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙醇、异丙醇等，反应温度为0～30℃。步骤(2)反应溶剂可选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环等溶剂，反应温度为-10～0℃。碱可用碳酸钾、磷酸氢二钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等该领域研发人员常选择的相应无机或有机碱。POP进行重结晶的条件为使用甲基叔丁基醚常温搅拌重结晶，甲基叔丁基醚的用量为POP的5-15倍(以重量计)。POP的游离态化合物(即化合物M5)是粘稠的油状物，常规手段很难纯化除去异构体。但将反应体系中的游离态继续用草酸成盐后，POP可从溶剂中析出。经过重结晶，POP的异构体可控制在0.1％以下。步骤(3)反应溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环等溶剂；碱可用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱；反应温度为60～100℃，根据相应溶剂沸点考量合适温度。步骤(4)可使用二氯甲烷作溶剂，在0～30℃之间通盐酸气脱保护，反应温度更优选0～10℃。盐酸气的使用量以原料消失为准。步骤(5)可使用原甲酸三甲酯作溶剂，以甲酸作催化剂，反应温度为70～100℃，更优选90～100℃。在该条路线中，POE和POP作为制备POB的关键中间体。本专利技术技术人员意外的发现，POP的游离态化合物经过草酸盐成盐析晶再继续一次重结晶后，能够得到单一SS构型化合物，避免了SR构型的异构体在后续反应中的传递，解决了POB该位置异构体的超标问题。通过该方法得到的POB中，SR异构体含量≤0.01％，且整条路线总收率较高。具体实施例下面结合具体的实施例对
技术实现思路
作进一步的解释和说明，但是，它们并不构成对本专利技术范围的限制或限定。实施例1BP004a01预先干燥好的三口瓶中加入15.5kgS-乳酸甲酯，11.2kg四氢吡咯，于45℃保温反应24h，GC监控原料≤2％，控温T≤50℃，减压浓缩至无馏分，加入60kg二氯甲烷，60kg水，萃取分层，水相用60kg二氯甲烷反萃一遍，有机相合并，干燥，减压浓缩至干，直接投下一步。BP004a02将上一步减压浓缩至干产品加入55.8kgTHF中，降温至10℃以下，加入11.4kg氢氧化钠，再控温0～10℃滴加25.6kg苄基溴，滴毕，回温至25℃，保温反应10小时，将体系过滤，母液减压减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，用饱和盐水洗两遍，有机相减压减压浓缩至干，加入35kg石油醚室温搅拌析晶，过滤，固体晾干得到31kg白色固体，两步收率89％。BP004b01向干燥洁净的四口玻璃瓶中加入31kgBP004a02,155kg四氢呋喃，氮气置换后降温至-10～-15℃，滴加258kg13％的乙基溴化镁/四氢呋喃溶液，滴毕，保温反应3小时。将体系倒入预先冷却好的23.2kg氯化铵/160kg水溶液，控温T≤10℃用乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压浓缩至干，直接投下一步。BP004b02向减压浓缩至干的上一步产品中加入214.5kg四氢呋喃，39.3kg溴化锌，打开搅拌，降温至-50～-60℃，分批加入5.6kg硼氢化钠，加毕反应4小时，将体系倒入预先配制冷却至0℃的400kg10％的稀盐酸中，甲苯萃取，有机相干燥，减压浓缩至干直接投下一步。BP004b03向减压浓缩至干的上一步产品中加入250kg二氯甲烷，35.3kg三乙胺，12.3kg4-二甲氨基吡啶，打开搅拌，控温T≤40℃，分批加入34kg对氯苯磺酰氯，加毕保温反应1h后将体系缓慢倒入预冷至-5℃的50kg25％的氢氧化钠溶液中，控温T≤0℃，萃取分层，有机相分别用2N盐酸洗至PH＝3，再用5％碳酸氢钠溶液洗至PH＝8，再用10％氯化钠溶液洗至中性，干燥，减压减压浓缩至干，加入45kg无水乙醇、45kg水重结晶，过滤，烘干得到37.2kg，三步收75.2％。BP004b04向干燥结晶的四口瓶中加入37.2kgBP004b03，186kg80％的水合肼，54.2kg无水乙醇，打开搅拌，升温至60-63℃保温反应10h，降温用108kg*3甲基叔丁基醚萃取，有机相合并，用100kg*210％的氯化钠溶液洗涤、干燥后得到BP004b04溶液直接投下一步。POE上述体系，加入6.6kg草酸，搅拌析晶，过滤，得到18.33kg白色固体POE，两步收率61.1％。POP向干净的三口玻璃瓶中加入156kg甲基叔丁基醚，上一步得到的18.33kgPOE，搅拌溶解，体系温度降至-5℃～-10℃，滴加17kg碳酸钾/150kg水溶液，滴加过程温度控制在-5℃左右，滴加完成后搅拌15min，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种POB的制备方法，其特征在于该方法包括：

【技术特征摘要】
1.一种POB的制备方法，其特征在于该方法包括：(1)BP004b04与草酸成盐，得到POE；(2)POE与二叔丁基二碳酸酯在碱的存在下反应得到POP，POP进行重结晶；(3)POP与POK在碱的存在下反应得到POR；(4)POR脱除叔丁基碳酸酯保护基后，得到POS；(5)POS关环得到POB。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为甲基叔丁基醚，反应温度为0～30℃。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的反应溶剂为甲基叔丁基醚，反应温度为-10～0℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱为碳酸钾。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，符新亮，丛启雷，邢小佩，
申请(专利权)人：博瑞生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32