一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，该片芯是先将质子泵抑制剂和稳定剂混匀后加入黏合剂进行一步制粒，经干燥、整粒后，再与填充剂、崩解剂和润滑剂混匀后，压片而得；该工艺的制备过程顺利，无粘冲、掉盖现象，得到的片芯片重较小、成本较低，还具有体外有关物质低，体内快速溶出和快速达峰的特点。

Preparation of enteric-coated core of proton pump inhibitor

The invention provides a preparation method of enteric-coated core of proton pump inhibitor. The core is prepared by mixing the proton pump inhibitor and stabilizer and adding binder in one step, drying and granulating, then mixing with filler, disintegrator and lubricant, then pressing the core; the preparation process is smooth, no sticky impact and capping phenomenon, and the chip weight is small and the chip is formed. It has the characteristics of low related substances in vitro, rapid dissolution in vivo and rapid peak reaching.

【技术实现步骤摘要】
一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法
本专利技术涉及一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，属于医药生物领域。
技术介绍
消化性溃疡(PepticUlcer，PU)是在各种致病因子的作用下，黏膜发生的炎性反应与坏死性病变，病变深达黏膜肌层，常发生于与胃酸分泌有关的消化道黏膜，其中95％以上的患者都是胃溃疡和十二指肠溃疡为特征的一种常见的慢性和易复发性的疾病。虽然死亡率较低，但该病可见于任何年龄，以20-50岁居多，男性多于女性，约有10％的人在其一生中患过消化性溃疡，给患者带来很大的痛苦和增加国家和患者的经济负担。由于消化性溃疡绝大多数位于胃、十二指肠，所以称为胃和十二指肠溃疡病。常用的消化性溃疡治疗药物分为抗酸剂、H2受体阻抗剂、胃粘膜保护剂、质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitor，PPI)。其中PPI为苯并咪唑类化合物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚集在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+－K+－ATP酶的巯基共价结合形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。PPI的成功研发在20世纪胃肠学研究上具有里程碑的意义。自1988年第一个PPI上市以来，经过30多年的临床应用，PPI已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物。全球至今已有多个PPI产品上市，如1988年阿斯利康公司首次在瑞士上市的奥美拉唑(Omeprazole)，上市的制剂有肠溶胶囊(商品名：Losec和Prilosec，规格：10mg、20mg和40mg)、肠溶片(商品名：Omepral和Omeprazon，规格：10mg和20mg)、肠溶口服干混悬液(商品名：Prilosec，规格有2.5mg和10mg)和冻干粉针剂(商品名：Omepral，规格：20mg)。1991年日本武田公司在法国上市的兰索拉唑(Lansoprazole)，上市的制剂有肠溶胶囊(商品名：Prevacid、Tapizol和Taiproton，规格：15mg和30mg)、肠溶口崩片(商品名：Prevacid和Taiproton，规格：15mg和30mg)、冻干粉针剂(商品名：Takepron，规格：30mg)。1995年德国百克顿(BykGulden)公司在德国上市的泮托拉唑(Pantoprazole)。上市的制剂有肠溶片(商品名：Protonix和Pantoloc，规格：40mg和80mg)、肠溶口服干混悬液(商品名：Protonix，规格有40mg)和冻干粉针剂(商品名：Protonix和Pantoloc，规格：40mg)。1997年日本卫材公司在日本上市雷贝拉唑(Rabeprazole)，上市的制剂有肠溶片剂(商品名：Aciphex和Pariet，规格有5mg、10mg和20mg)和肠溶胶囊(商品名：AciphexSprinkle，规格有5mg和10mg)和冻干粉针剂(商品名：Rabicip，规格：20mg)。2000年阿斯利康公司在英国上市埃索美拉唑(Esomeprazole)，上市的制剂有肠溶胶囊(商品名：LosecMUPS和Nexium，规格：10mg、20mg和40mg)、肠溶片(商品名：Nexium24HR，规格：20mg)和肠溶颗粒剂(商品名：Nexium，规格有10mg和20mg)。2007年Emcure公司在在印度上市右旋雷贝拉唑(Dexrabeprazole)，上市的制剂有肠溶片(商品名：Dexpure，规格：10mg)。2008年韩国一洋公司和中国丽珠集团在中国上市的艾普拉唑(Ilaprazole)，上市的制剂有肠溶片(商品名：壹丽安，规格：5mg、10mg和20mg)和冻干粉针剂(商品名：壹丽安，规格：10mg)2009年日本武田公司在美国上市的右兰索拉唑(Dexlansoprazole)，上市的制剂有肠溶胶囊(商品名：Dexilant，规格：30mg和60mg)、肠溶口崩片(商品名：DexilantSolutab，规格：30mg)。常见的PPI药物的结构如下。常见的PPI药物的化学结构从上述结构可见，PPI结构中含有苯并咪唑(pKa＝8.8)和吡啶(pKa≈4)和亚砜(S＝O)。亚砜在酸性和中性介质中不稳定，不可逆地形成环状次磺酰胺和二聚体等降解产物(JPharmSci,2006,95(2):384-391)，还可形成重排的巯基化物和多种醌式结构(RapidCommunMassSpectrom,2018,32(12):929-941)。故临床上使用的均是肠溶制剂，如肠溶胶囊或肠溶片或肠溶口崩片。又由于肠溶包衣材料，如丙烯酸树脂羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP-)或和醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，)中含有较多的羧基(pKa约4.7)，酸性较强，PPI亦可形成紫色、黄色、黄绿色、红色或橙色的降解产物(DiePharmazie,2005,60(2):126-130)。另外，氧化(JAOACInt,2009,92(5):1373-1381)、光(JPharmBiomedAnal,2008,46(1):88-93)、湿度、热(Pharmazie,2007,62(2):112-114)、辅料(IntJPharm,2008,350(1-2):197-204；IntJPharm,2008,350(1-2):122-129.)条件下均亦可对PPI产生不利影响。故制剂上需要通过特殊的处方工艺来克服原料本身的弱点，来制备稳定性好、生物利用度高的PPI制剂。为了使PPI在体内发挥疗效，需制成肠溶微丸或肠溶片剂等肠溶制剂。对于肠溶微丸的制备，一般采用的制备方法是在中性糖或和淀粉丸芯的基础上，依次包衣活性成分层、隔离层和肠溶衣层，如CN201010603181.9、CN201110051209.7、CN201310191057.X、CN201310273692.2、CN201510419570.9、CN201510423522.7、CN201510957689.1、CN201710232157.0、US4853230、US5026560、US5045321、US5093132、US5385739、US5516531、US5626875、US6558700、US2007042043、WO2006011159和WO2007026188等专利中公开了PPI肠溶微丸的制备方法。如在US5385739中，活性成分层使用的辅料有：甘露醇、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠；隔离层使用的辅料有：甘露醇、蔗糖、羟丙甲纤维素；肠溶层使用的辅料有：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和滑石粉。对于PPI肠溶片，其制备方法一般是先制成片芯，之后再包衣隔离层和肠溶衣层，如在CN99800732.3、CN200480005570.4、CN201210468843.5、CN201310745762.X、CN201410654494.5、CN201510325184.3、CN201510718907.6、CN201610117641.4、CN201610250331.X、JP4127740、US4786505、WO2008000463、WO2008129517等专利中公开了PPI肠溶片的制备方法。但不同的专利中PPI的片芯的制备方法有较大差异。如：制备方法一：将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，其特征是先将质子泵抑制剂和稳定剂混匀后加入黏合剂进行一步制粒，经干燥、整粒后，再与填充剂、崩解剂和润滑剂混匀后，压片而得，包括以下步骤：(1)配制黏合液：将黏合剂溶在有机溶剂中，均匀分散后作为黏合液；(2)预混：取质子泵抑制剂和稳定剂，在一步造粒机中混匀；控制风机频率：15Hz～25Hz；混合时间：5～30min；(3)制粒：取黏合液以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa；(4)干燥：喷完上述黏合液后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃；(5)整粒：将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛；(6)外加辅料混合：取上述的颗粒加入到混合器内加入填充剂和崩解剂，混匀；(7)总混：在上述的混合器内加入润滑剂，混匀；(8)压片：将上述总混的物料在压片机上进行压片，制得质子泵抑制剂肠溶片芯。

【技术特征摘要】
1.一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，其特征是先将质子泵抑制剂和稳定剂混匀后加入黏合剂进行一步制粒，经干燥、整粒后，再与填充剂、崩解剂和润滑剂混匀后，压片而得，包括以下步骤：(1)配制黏合液：将黏合剂溶在有机溶剂中，均匀分散后作为黏合液；(2)预混：取质子泵抑制剂和稳定剂，在一步造粒机中混匀；控制风机频率：15Hz～25Hz；混合时间：5～30min；(3)制粒：取黏合液以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa；(4)干燥：喷完上述黏合液后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃；(5)整粒：将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛；(6)外加辅料混合：取上述的颗粒加入到混合器内加入填充剂和崩解剂，混匀；(7)总混：在上述的混合器内加入润滑剂，混匀；(8)压片：将上述总混的物料在压片机上进行压片，制得质子泵抑制剂肠溶片芯。2.根据权利要求1所述的一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，其特征是黏合剂采用低粘度羟丙纤维素、聚维酮、共聚维酮的一种及其多种混合物。3.根据权利要求1所述的一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，其特征是有机溶剂为无水乙醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪洋，王翀，黎红，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37