生产考布曲钙的变型A的晶型的方法技术

描述了一种生产呈变型A的晶型的式(I)的高纯化合物的方法。

The Method of Producing the Crystal Form of Variant A of Cobutrax Calcium

A method for the production of high purity compounds of the crystal form (I) of variant A is described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生产考布曲钙的变型A的晶型的方法本专利技术涉及生产式(I)的二羟基-羟基-甲基丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸的钙络合物（考布曲钙）的变型A（modificationA）的晶型的方法和式(I)的二羟基-羟基-甲基丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸的钙络合物（考布曲钙）的结晶变型（crystallinemodification）A用于生产钆布醇的盖仑制剂的用途。考布曲钙是钆布醇的盖仑制剂中的添加剂并用于防止在制剂（溶液）中释放钆。在WO2011/054827A1（BayerAG）和WO2016/043462A2（STPHARMCO.,LTD.）中描述了高纯考布曲钙的生产：。钆布醇是用于核自旋断层成像的含钆造影剂，自2000年起已在德国作为Gadovist®被批准用于适应症“颅骨和脊柱磁共振断层成像（MRT）中的造影增强”（EP0448191B1、EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1和加拿大专利1341176）。在专利申请WO2012/143355A1中描述了高纯钆布醇的生产。其是由钆(III)和大环配体二羟基-羟基-甲基丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸（butrol）构成的非离子络合物。Gadovist以1摩尔水溶液的形式出售，其在制剂中由下列组分构成：钆布醇、考布曲钙钠盐、氨丁三醇、盐酸和注射用水。对于大多数含钆造影剂，已经发现有利的是，在制剂中以钙络合物的形式使用过量的钆络合配体，EP0270483B2。这基本用于防止在制剂中释放钆（例如在储存多年或与来自玻璃的外来离子重新络合时）。钙络合物（考布曲钙）的合成描述在Inorg.Chem1997,36,6086-6093中。为此，用碳酸钙进行butrol配体在水中的络合，然后冻干水溶液，残留粉末作为在26倍乙醇中的悬浮液蒸煮（boileddown），这不是结晶法，而是悬浮液的热提取搅拌。但是，其中描述的方法没有提供当局要求的高纯度，因为在纯乙醇中的蒸煮过程中，观察到在显著程度上出现新杂质，这些也尤其是两种乙基酯A1和B1和配体酯C2和D2等杂质：。只能获得具有大约94%纯度的物质（100%方法，HPLC），因为这两种乙基酯也在纯乙醇中结晶出来。可获自钆布醇合成的配体（butrol）没有将其直接转化成钙络合物所必需的高纯度。由于其高两性离子性质，该配体的进一步纯化是困难和昂贵的。在文献中描述了在添加无机酸（大多是盐酸）的情况下用草酸解络钆络合物，参见例如InorganicaChimicaActa249(1996),191-199。在此概述了高纯配体的生产，其中最后在室温下从甲醇中搅拌出产物，由此制造用于测定稳定常数的高纯配体。但是其中描述的方法不适合规模化，并且也没有公开考布曲钙的生产、分离和纯化。因此在USPS5595714中公开，可以通过用草酸/盐酸解络而从含钆造影剂中回收一方面钆以及另一方面游离配体。但是，在这一文献中没有提到利用该方法生产钙盐。尽管中性钆络合物（钆布醇）可在离子交换器上纯化并且最后可通过非常有效的结晶以高纯度（>>99%）获得，但由于额外的酸官能，这对考布曲钙而言是不可能的。该络合物的纯化不成功，因为即使借助制备HPLC，也无法除去非常接近主峰的杂质。本专利技术的目的是可再现地获得具有稳定、明确的多晶型的非常纯的考布曲钙。所有纯化法中的难点基本在于一方面可再现地获得高纯度，另一方面1:1Ca:配体化学计量比。考布曲钙只在中性条件下稳定并且在任何纯化操作的过程中，无论这是色谱法还是离子交换剂处理，通过解络始终损失显著比例的钙。借助本专利技术已经发现有可能满足上述要求的非常高效的方法。在专利说明书WO2011/054827A1(BayerAG)中，令人惊讶地发现，由如例如WO2012/143355A1中所述的高纯钆布醇开始，有可能高效生产。通过解络从络合物钆布醇中除去钆，由此以极高纯度获得配体，然后与钙2+离子络合。在WO2011/054827A1(BayerAG)中，作为实例描述了从乙醇水溶液中结晶，其中从乙醇水溶液中进行结晶，这产生非常纯的考布曲钙。现在令人惊讶地发现，该乙醇溶液的水当量必须在≥9%且≤11%的范围内，以可再现地产生一种特定变型（目标变型A）。这不同于以前公开的方法（InorganicChemistry1997,36,6086-6093和WO2011/054827A1），其中在结晶过程中没有特别尝试控制水含量。粗蒸馏到所用butrol配体的不确定的目标量（如现有技术中所述）对进一步改进该方法的稳健性（robustness）特别只有粗指导价值并且迄今无法与对水的稳健过程控制（in-processcontrol）匹敌；因此通过进一步加入乙醇或水可相对简单地使这一值达到9-11%的所需范围。还已经发现有利的是，在已实施与碳酸钙的络合后，借助过程控制再核实Ca:butrol的1:1化学计量比并任选通过添加少量碳酸钙或butrol来进一步调节，以获得正好1:1化学计量比。令人惊讶地，在此可以观察到，甚至自这一化学计量比的最小偏离也会影响纯度和产生的多晶型。只有用本专利技术的新型方法才可成功实现可再现的生产。这一方面是重要的，因为在发现的四种多晶型（变型）A、B、C和D中，只有晶型A（变型A）具有良好储存稳定性，而B、C和D在很大程度上倾向于吸湿，这在药物制剂（Gadovist®）的生产中造成相当大的问题。强吸湿性在药剂学中在散装量（bulkquantities）的储存和称重过程中始终构成问题。所提到的四种多晶型是多晶型变型（polymorphicmodifications）A、B、C和D。这些表现出表1中所示的性质：表1:变型组成在水中的溶解度(g/L)A与1摩尔水和1/5-1/4摩尔乙醇的混合溶剂化物>500B二水合物>500C二水合物>500D二水合物>500在高大气湿度条件下储存时，所有四种变型都转化成非晶物质。变型B、C和D可以例如通过在提高的水当量>12%下从水中结晶获得。借助该新型方法，有可能解决吸湿性的问题，因为在使水当量保持在9%至11%的同时从乙醇水溶液中进行结晶。令人惊讶地发现，通过在9-11%的水当量下运行，上述乙基酯A1、B1、C2和D2的含量极大降低，因为首先强烈抑制酯化，其次与在纯乙醇中相比，这些酯更好地可溶于乙醇水溶液，这相当令本领域技术人员惊讶。在最终产物中，不再发现这些酯（低于该方法的检测限）。在实际执行中，butrol优选在20-30℃下与碳酸钙络合。在这一温度范围内，过度发泡受到抑制。然后借助对Ca和butrol的过程控制分析化学计量比，并任选通过添加校正量的碳酸钙或butrol调节到正好1:1。然后如WO2011/054827A1(BayerAG)中所述浓缩该混合物，即在真空下蒸馏出水，但浓缩到基于所用碳酸钙的量的7-8倍的确定最终体积。此后，在沸腾温度下经60至70分钟计量加入大约26倍的量的乙醇（例如也用MEK=甲乙酮变性），并在冷却到20℃后，借助过程控制测定水当量。通过加入校正量的乙醇或甲醇，再调节水当量直至其落在9-11%的目标范围内。有利地，设定大约10%的值。接着，该混合物在回流下加热3小时。这一程序也允许使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.呈变型A的晶型的式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.27 EP 16190812.41.呈变型A的晶型的式(I)的化合物其特征在于所述化合物的x-射线粉末衍射图显示在7.6°、9.1°、11.1°、11.3°、11.9°和12.3°的2θ角的峰值最大值。2.呈变型A的晶型的式(I)的化合物其特征在于其是含2.0-2.5重量%乙醇的一水合物。3.呈变型A的晶型的式(I)的化合物其特征在于其是含2.0-2.5重量%乙醇的一水合物并且所述化合物的x-射线粉末衍射图显示在7.6°、9.1°、11.1°、11.3°、11.9°和12.3°的2θ角的峰值最大值。4.生产根据权利要求1、2或3之一的式(I)的化合物的方法，其特征在于将二羟基-羟基-甲基丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸的钆络合物（钆布醇）解络，除去沉淀的钆盐，然后使含游离配体的溶液结合到酸性离子交换剂上，然后用碱性水溶液洗脱，然后与钙2+离子络合，然后将Ca:butrol化学计量比调节至1:1，然后从具有9-11重量%水的水含量的乙醇水溶液中进行结晶，然后将产物干燥，并由此分离根据权利要求1或2的式(I)的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：J普拉切克，W特伦特曼，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE