一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法技术

本申请公开了一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，至少包含以下步骤：将2，3，3‑三甲基‑4，5‑苯并吲哚衍生物与亲核取代化合物反应，重结晶，得到有机铵盐；将有机铵盐、环己烯衍生物、乙酸钠的溶液反应，将产物与醇和醚类混合，多次萃取，即得所述七甲川苯并吲哚花菁染料。所述方法合成路线短、工艺简单、无需贵重金属的催化、产率高、提纯方法简单无需层析柱分离且所耗溶剂少，极大的提高了此类染料的制备效率，可实现低成本批量生产。在七甲川苯并吲哚花菁的生产及应用研究方面均具有重大意义；制备得到的七甲川苯并吲哚花菁染料含有脂肪链取代N结构，其具有或单独具有近红外光吸收、荧光显影。

Preparation of a heptamethylbenzoindole cyanine dye

The present application discloses a preparation method of heptamethylene benzoindole cyanine dyes, which includes at least the following steps: reacting 2,3,3 trimethyl 4,5 benzoindole derivatives with nucleophilic substitutes, recrystallizing, and obtaining organic ammonium salts; reacting organic ammonium salts, cyclohexene derivatives, sodium acetate in solution, mixing the products with alcohols and ethers, and extracting the products for several times. A heptamethylchuan benzoindole cyanine dye is described. The method has the advantages of short synthetic route, simple process, no catalysis of precious metals, high yield, simple purification method, no separation of chromatographic column and less solvent consumption, which greatly improves the preparation efficiency of such dyes and realizes low-cost batch production. It is of great significance in the production and application of heptamethylene benzoindole cyanine. The prepared heptamethylene benzoindole cyanine dyes contain aliphatic chain substituted for N structure and have near infrared absorption and fluorescence development alone.

【技术实现步骤摘要】
一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法
本申请涉及一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，属于多甲川苯并吲哚花菁染料的制备领域。
技术介绍
七甲川花菁染料中的吲哚菁绿是唯一被美国食品药品监督管理局批准可用于临床显影光热治疗的近红外染料。其衍生物新吲哚菁绿属于七甲川苯并吲哚花菁染料中的一种。这一类染料在808nm附近的近红外光区具有较强的吸收效果，其可作为其他医学诊疗方法(如MRI、PET、SPECT、超声回波扫描技术、放射摄影术或断层摄影术)的互补成像技术，同时也用做光热治疗的光敏剂，在生命科学和生物医学研究中具有重要的研究价值和应用价值。七甲川苯并吲哚花菁染料具有多个可改性位点，可大大拓展此类染料与小分子药物等的联合使用。目前，市面所售的七甲川苯并吲哚花菁仅新吲哚菁绿(IR-820)一种，且纯度低(80％)，售价高(1324元/1g)。同时其不同衍生物生产纯化过程需要进行大量条件筛选且耗费大量有机溶剂，因此本领域需要开发一种新的适用于工业化的七甲川花菁苯并吲哚染料及其制备纯化方法。
技术实现思路
根据本申请的一个方面，提供了一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，该方法合成路线短、工艺简单、无需贵重金属的催化、产率高、单次反应量大提纯方法简单无需层析柱分离且所耗溶剂少，极大的提高了此类染料的制备效率。可实现低成本批量生产。在七甲川苯并吲哚花菁的生产及应用研究方面均具有重大意义。所述七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，至少包含以下步骤：(1)将2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物与亲核取代化合物在封闭环境下，70～150℃融溶反应4～24小时，重结晶，得到有机铵盐；其中，所述2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物的结构式如式(I-1)所示，亲核取代化合物的结构式如式(I-2)或式(I-3)所示，有机铵盐的结构式如式(I-4)或式(I-5)所示：式(I-1)中，R2选自氢、C1～C4烷基中的一种；b选自0、1、2、3或4；式(I-2)中，R”选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基或酯基；n选自0至14之间的任一正整数；X选自氟、溴、碘或氯；式(I-3)中，R”'选自n选自0至14之间的任一正整数；式(I-4)中，R4选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、磺酸基或酯基；m＝1；式(I-5)中，R5选自羧酸根或磺酸根；(2)将含有步骤(1)中得到的有机铵盐、环己烯衍生物、乙酸钠的溶液在封闭环境下，50～80℃反应8～48小时，待溶剂完全挥发，将产物与醇和醚类混合，多次萃取，即得所述七甲川苯并吲哚花菁染料；其中，所述环己烯衍生物的结构式如式(I-6)所示：式(I-6)中，R3选自氢、C1～C4烷基中的一种；c选自0、1、2或3。优选地，亲核取代化合物的结构式如式(I-2)所示或选自杂环化合物中的一种；其中，所述杂环化合物选自中的一种，R”'选自可选的，步骤(2)中所述乙酸钠作为催化剂使用。优选地，步骤(2)中制备得到的七甲川苯并吲哚花菁染料的结构式如式(II)所示：其中，R'选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基或酯基；n选自0至14之间的任一正整数；X选自氟、溴、碘或氯；m＝1；p＝0；R2，R3独立地选自氢、C1～C4烷基中的一种；b选自0、1、2、3或4；c选自0、1、2或3；或R'选自羧酸根或磺酸根；n选自0至14之间的任一正整数；Y选自氢或钠；m＝0；p＝1；R2，R3独立地选自氢、C1～C4烷基中的一种；b选自0、1、2、3或4；c选自0、1、2或3。优选地，式(II)中R'选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基或酯基；n选自0至14之间的任一正整数；X选自溴或碘；m＝1；p＝0；R2，R3独立地选自氢、甲基中的一种；b选自0、1、2、3或4；c选自0、1、2或3；或R'选自羧酸根或磺酸根；n选自0至14之间的任一正整数；Y选自氢或钠；m＝0；p＝1；R2，R3独立地选自氢、甲基中的一种；b选自0、1、2、3或4；c选自0、1、2或3。优选地，式(II)中R'选自磺酸基或酯基；n选自2、4或6；X选自溴或碘；m＝1；p＝0；R2，R3均为氢；b，c均为1；或R'选自羧酸根或磺酸根；n选自3、5或7；Y为钠；m＝0；p＝1；R2，R3均为氢；b，c均为1。优选地，式(II)中n选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。优选地，七甲川苯并吲哚花菁染料的结构式如式(III)所示：其中，R选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基或酯基；q选自0至14之间的任一正整数；X1选自氟、溴、碘或氯；k＝1；j＝0；或R选自羧酸根或磺酸根；q选自0至14之间的任一正整数；Y1选自氢或钠；k＝0；j＝1。优选地，式(III)中，R选自磺酸基或乙酯基；q选自2，4或6；X1选自溴或碘；k＝1；j＝0；或R为磺酸根；q选自3、5或7；Y1为钠；k＝0；j＝1。优选地，式(III)中q选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14。作为具体的实施方式，本申请中的七甲川苯并吲哚花菁染料选自具有如下结构式所示的化合物：(1)当R为乙酯基时，q＝2、4或6时，X1为溴时，结构式为化合物1、化合物2、化合物3；(2)当R为羧基时，q＝2、4或6时，X1为溴时，结构式为化合物4、化合物5、化合物6；(3)当R为磺酸根时，q＝3、5或7时，Y1为钠时，结构式为化合物7、化合物8、化合物9；本申请中涉及一种含N-脂肪酯，N-脂肪酰胺或N-脂肪链烃侧链的七甲川苯并吲哚花菁染料的合成和纯化方法。所述七甲川苯并吲哚花菁染料具有或单独具有近红外光吸收、荧光显影。该方法合成路线短、工艺简单、无需贵重金属的催化、产率高、提纯方法简单无需层析柱分离且所耗溶剂少，极大的提高了此类染料的制备效率。可实现低成本批量生产。在七甲川苯并吲哚花菁的生产及应用研究方面均具有重大意义。优选地，步骤(1)中所述2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物与亲核取代化合物摩尔比为1：1～12；步骤(1)中所述重结晶为丙酮重结晶。优选地，步骤(1)中所述2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物与亲核取代化合物摩尔比上限选自1:1.5、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11或1：12；下限选自1:1、1:1.5、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10或1：11。优选地，步骤(1)中所述反应温度上限选自80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃；下限选自70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃或140℃。优选地，步骤(1)中所述反应时间上限选自5小时、10小时、12小时、14小时、15小时、16小时、18小时、20小时、22小时、23小时或24小时；下限选自4小时、5小时、10小时、12小时、14小时、15小时、16小时、18小时、20小时、22小时或23小时。优选地，步骤(1)中所述2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物与亲核取代化合物摩尔比为1：1～2；所述反应条件为80～150℃反应5～20小时。优选地，步骤(1)中所述2，3，3-三本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，其特征在于，至少包含以下步骤：(1)将2，3，3‑三甲基‑4，5‑苯并吲哚衍生物与亲核取代化合物在封闭环境下，70～150℃融溶反应4～24小时，重结晶，得到有机铵盐；其中，所述2，3，3‑三甲基‑4，5‑苯并吲哚衍生物的结构式如式(I‑1)所示，亲核取代化合物的结构式如式(I‑2)或式(I‑3)所示，有机铵盐的结构式如式(I‑4)或式(I‑5)所示：

【技术特征摘要】
1.一种七甲川苯并吲哚花菁染料的制备方法，其特征在于，至少包含以下步骤：(1)将2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物与亲核取代化合物在封闭环境下，70～150℃融溶反应4～24小时，重结晶，得到有机铵盐；其中，所述2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物的结构式如式(I-1)所示，亲核取代化合物的结构式如式(I-2)或式(I-3)所示，有机铵盐的结构式如式(I-4)或式(I-5)所示：式(I-1)中，R2选自氢、C1～C4烷基中的一种；b选自0、1、2、3或4；式(I-2)中，R”选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基或酯基；n选自0至14之间的任一正整数；X选自氟、溴、碘或氯；式(I-3)中，R”'选自n选自0至14之间的任一正整数；式(I-4)中，R4选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、磺酸基或酯基；m＝1；式(I-5)中，R5选自羧酸根或磺酸根；(2)将含有步骤(1)中得到的有机铵盐、环己烯衍生物、乙酸钠的溶液在封闭环境下，50～80℃反应8～48小时，待溶剂完全挥发，将产物与醇和醚类混合，多次萃取，即得所述七甲川苯并吲哚花菁染料；其中，所述环己烯衍生物的结构式如式(I-6)所示：式(I-6)中，R3选自氢、C1～C4烷基中的一种；c选自0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中制备得到的七甲川苯并吲哚花菁染料的结构式如式(II)所示：其中，R'选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基或酯基；n选自0至14之间的任一正整数；X选自氟、溴、碘或氯；m＝1；p＝0；R2，R3独立地选自氢、C1～C4烷基中的一种；b选自0、1、2、3或4；c选自0、1、2或3；或R'选自羧酸根或磺酸根；n选自0至14之间的任一正整数；Y选自氢或钠；m＝0；p＝1；R2，R3独立地选自氢、C1～C4烷基中的一种；b选自0、1、2、3或4；c选自0、1、2或3。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式(II)中R'选自氢、甲基、甲氧基、羟基、羧基、酰胺基、磺酸基或酯基；n选自0至14之间的任一正整数；X选自溴或碘；m＝1；p＝0；R2，R3独立地选自氢、甲基中的一种；b选自0、1、2、3或4；c选自0、1、2或3；或R'选自羧酸根或磺酸根；n选自0至14之间的任一正整数；Y选自氢或钠；m＝0；p＝1；R2，R3独立地选自氢、甲基中的一种；b选自0、1、2、3或4；c选自0、1、2或3；优选地，式(II...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴爱国，蒋振奇，袁博，李娟，王胤杰，
申请(专利权)人：中国科学院宁波材料技术与工程研究所，
类型：发明
国别省市：浙江,33