治疗忧郁症和神经性疼痛的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及治疗忧郁症和神经性疼痛的药物组合物及其应用。具体地，本发明专利技术提供了药物组合物，包含(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮、或(R)‑或(S)‑脱氢去甲氯胺酮、或其他立体异构脱氢或羟基化氯胺酮代谢物。本发明专利技术还提供了新的氯胺酮代谢物前药。本发明专利技术提供了通过直接向需要这种治疗的患者给予纯化的氯胺酮代谢物或氯胺酮代谢物前药来治疗以下各项的方法：两极忧郁症、重度抑郁症、神经性和慢性疼痛，包括复杂性区域疼痛疾病(CRPS)。

Drug compositions for depression and neuropathic pain and their applications

The invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of depression and neuropathic pain and its application. Specifically, the present invention provides pharmaceutical compositions comprising (2R, 6R) hydroxydemethylketamine, or (R) or (S) dehydrodemethylketamine, or other stereoisomeric dehydrogenation or hydroxylated ketamine metabolites. The invention also provides a new ketamine metabolite prodrug. The present invention provides a method for treating bipolar depression, severe depression, neurological and chronic pain, including complex regional pain disorders (CRPS), by directly giving purified ketamine metabolites or prodrugs to patients requiring such treatment.

【技术实现步骤摘要】
治疗忧郁症和神经性疼痛的药物组合物及其应用本申请为申请日为2012年10月15日，申请号为201280062294.X，专利技术名称为“(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(S)-脱氢去甲氯胺酮以及(R,S)-氯胺酮的其他立体异构脱氢和羟基化代谢物在治疗忧郁症和神经性疼痛中的应用”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2011年10月14日提交的美国临时专利申请第61/547,336号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。政府支持声明本公开的主题由国家老化研究所(NationalInstituteofAging)的院内研究项目和国家精神卫生研究所(NationInstituteofMentalHealth)资助。美国政府对本申请具有一定权利。
本公开证明了主要由于(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(S)-脱氢去甲氯胺酮(氯胺酮代谢物)，因而活性剂是对患者中的氯胺酮产生治疗应答的原因。本公开提供了包含氯胺酮代谢物和氯胺酮代谢物的前药的药物制剂。本公开还提供了新型氯胺酮前药。本公开提供了以下方法，该方法通过直接给予需要这种治疗的患者纯化的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或纯化的(S)-脱氢去甲氯胺酮或这些化合物的前药来治疗两极忧郁症、神经性和慢性疼痛，包括复杂性区域疼痛综合症(CRPS)。
技术介绍
氯胺酮(ketamine)，一种目前用于人类麻醉和兽医学中的药，在临床研究中已经显示出在包括难治性两极忧郁症、重度抑郁症、神经性疼痛、和慢性疼痛的几种病症(包括：复杂性区域疼痛综合症(CRPS))的治疗中有效。在目前的“氯胺酮范型(paradigm)”中，认为氯胺酮和去甲氯胺酮(NK)是CRPS患者中的镇痛反应的缘由。然而，该药物的常规使用受到不期望的中枢神经系统(CNS)影响的阻碍。大约30％的患者对氯胺酮治疗无反应。此外，由于该药物的麻醉作用和滥用的可能性，因而氯胺酮治疗与严重的副作用相关。近年来研究已经证明，在接受连续5天的(R,S)-氯胺酮输注的CRPS患者中，主要的循环代谢物是(R,S)-脱氢去甲氯胺酮(DHNK)和(2S,6S；2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(HNK)。数据表明尽管对代谢物的药理活性知之甚少，但是下游代谢物在氯胺酮镇痛疗效上起重要作用。存在对表现出在较高比率的患者中具有疗效的氯胺酮的治疗效能、降低的麻醉作用和降低的滥用倾向的治疗的需要。本公开满足该需求并提供在本文中所述的其他优势。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包括式(I)的化合物：或其药用盐，连同药用赋形剂。在式(I)中，诸如R1-R4的变量具有以下所述的定义。R1是氢、羟基、或-A1B1基团，其中，A1是-O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)O、-O(C＝O)NR6-、-OS(O)2-、-OS(O)3或-OP(O)3-，并且B1是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(碳环)C0-C4烷基、(杂环)C0-C4烷基，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代。R1结合至其上的六元环在R1是氢时包含双键，并且在R1是羟基或-A1B1时完全饱和；R2是氢或-A2B2，其中，A2是键、-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S(O)2-、-(S＝O)NR6-、或-(C＝O)NR6-，B2是C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C6烷酰基、(碳环)C0-C4烷基、(杂环)C0-C4烷基、或通过其C-端共价连接至A2的氨基酸或二肽，它们各自用独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基酯、单-和二-(C1-C4烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0至4种取代基取代。R3是氢或C1-C6烷基。R4和R5是独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基中的0或1或多种取代基。R6是氢或C1-C6烷基。还包括氯胺酮代谢物、包括所有羟基去甲氯胺酮非对映异构体的前药，包括(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(R)和(S)-脱氢去甲氯胺酮、以及其他立体异构脱氢和羟基化氯胺酮代谢物。这些前药具有上文针对式I的化合物所述的定义，然而以下条件可以应用：当R2是氢时，R1不是氢或羟基。当A1是-O-时，B1是甲基。A1B1不是(4-甲基苯基)-S(O)2O-。当A1是键时，B1不是甲基。当A2是键或-(C＝O)O-时，B2不是甲基。在另一方面，本公开提供了一种治疗两极忧郁症、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛、或神经性疼痛的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予包含有效量的式I的化合物或其药用盐连同药用载体。本公开还包括一种治疗两极忧郁症、精神分裂症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛、或神经性疼痛的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予有效量的诸如(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的分离的羟基去甲氯胺酮对映异构体或分离的(R)-或(S)-脱氢去甲氯胺酮。在又一方面，本公开包括一种治疗患者两极忧郁症、复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、慢性疼痛、或神经性疼痛的方法，包括：(1)确定患者是氯胺酮无应答者；以及(2)给予患者有效量的诸如(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮的分离的羟基去甲氯胺酮非对映异构体或分离的(R)-或(S)-脱氢去甲氯胺酮。申请人已经确定，某些式I的化合物是有效的丝氨酸消旋酶抑制剂。本公开还提供了一种抑制丝氨酸消旋酶的方法，该方法包括使细胞接触具有足以抑制体外丝氨酸消旋酶的浓度的式I的化合物。具体实施方式术语使用标准命名来描述本文公开的化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语都具有与本公开所属领域的技术人员所通常理解的相同的意义。术语“一”和“一个”不表示对量的限制，而是表示存在至少一个所指的项。式I包括其所有子式。例如，式I包括式I和子式II-V的化合物及它们的药用盐、前药以及其他衍生物、水合物、多晶形物。术语“手性”是指具有镜像配对体的无重叠能力的特性的分子。“立体异构体”是具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排布不同的化合物。“非对映异构体”是具有两个或更多手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性能，例如：熔点、沸点、谱特性和反应活性。在拆分剂或色谱存在的情况下，使用诸如手性HPLC柱，可以在诸如电泳、结晶的高分辨分析步骤下分离非对映异构体的混合物。“对映异构体”指代彼此无重叠镜像的一种化合物的两个立体异构体。对映异构体的50:50的混合称为外消旋混合物或外消旋体，其在化学反应或处理过程中可以出现在已经没有立体选择性或立体定向性的情况下。通常，本文中所使用的立体化学定义和公约遵本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括下式的化合物：

【技术特征摘要】
2011.10.14 US 61/547,3361.一种药物组合物，包括下式的化合物：或其药用盐，连同药用赋形剂，其中所述组合物是a)包含0.05mg/ml至0.5mg/ml的所述化合物或其盐的溶液，或b)所述组合物配制成口服给予人类并且包含0.2mg至500mg的所述化合物或其盐。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物配制成口服给予、静脉给予或肌内注射。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物是溶液并且包含0.05mg/ml至0.5mg/ml的所述化合物或其盐。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物配制成口服给予人类并且包含0.2mg至500mg的所述化合物或其盐。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物是：6.包含有效量的以下式的化合物或其药用盐连同药用载体的药用组合物在制备用于在需要其的患者中治疗两极忧郁症、重度抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默尔痴呆、肌萎缩侧索硬化症、复杂性区域疼痛综合症、慢性疼痛或神经性疼痛的药物中的应用：7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述化合物是(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2S,6R)-羟基去甲氯胺酮、(2R,6S)-羟基去甲氯胺酮或上述的任何组合。8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述化合物是(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮。9.根据权利要求6至8中任一项所述的应用，用于治疗两极忧郁症或重度抑郁症，其中，所述化合物的有效量是有效减少忧郁症状的量，其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧文·W·魏纳，鲁因·莫阿德尔，米歇尔·伯尼尔，卡洛斯·A·萨拉特，马克·C·托尔曼，迈克尔·E·戈德堡，玛丽·J·坦加，
申请(专利权)人：美国政府健康及人类服务部，库珀卫生系统，斯坦福研究院，
类型：发明
国别省市：美国,US