用于原位免疫调节的癌症疫苗接种的靶向放射治疗螯合物制造技术

公开的治疗对象中恶性实体瘤的方法包括步骤，向对象给予被差异性地保留在恶性实体瘤中的免疫调节剂量的放射性磷脂金属螯合化合物，并通过在至少一种恶性实体瘤中引入能够刺激肿瘤微环境中的特异性免疫细胞的一种或多种物质或通过进行原位肿瘤疫苗接种的其他方法在对象中进行原位肿瘤疫苗接种。在非限制性的示例中，放射性磷脂金属螯合化合物具有式(I)：其中R1包含与金属原子螯合的螯合剂，其中金属原子是半衰期大于6小时并小于30天的α、β或俄歇发射金属同位素。在一个这样的实施方式中，a是1，n是18，m是0，b是1，和R2是‑N

Targeted radiotherapy chelates for in situ immunomodulation of cancer vaccination

The open treatment of malignant solid tumors in a target includes steps to administer radiophospholipid metal chelating compounds that are differentially retained in malignant solid tumors as immunomodulators, and to introduce one or more substances that stimulate specific immune cells in the tumor microenvironment into at least one malignant solid tumour or by in situ tumor vaccination. Other methods include in situ tumor vaccination. In a non-restrictive example, the radioactive phospholipid metal chelate compound has formula (I): where R1 contains a chelating agent with metal atoms, where the metal atoms are alpha, beta or Auger emission metal isotopes with a half-life of more than 6 hours and a half-life of less than 30 days. In one such implementation, A is 1, n is 18, m is 0, B is 1, and R2 is N.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于原位免疫调节的癌症疫苗接种的靶向放射治疗螯合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年7月25日提交的美国临时申请第62/366,340号的权益，其全文通过引用纳入本文。关于联邦资助研究或开发的声明本专利技术是在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的CA197078下于政府资助下完成。政府对本专利技术拥有一定的权利。
本公开一般涉及治疗癌症的方法。具体来说，本公开涉及在对象中治疗包括一种或多种恶性实体瘤的癌症的方法，该方法通过(a)全身给予所述对象免疫调节剂量的放射性金属螯合化合物，该化合物被差异性地吸收并保留在实体瘤组织内，和(b)使用能够刺激肿瘤微环境中的特异性免疫细胞的一种或多种处理在所述对象中的一种或多种恶性实体瘤处进行原位肿瘤疫苗接种。
技术介绍
目前的癌症治疗通常涉及全身化学疗法，其中非靶向小分子或抗体将细胞毒试剂优先介导进入或结合(在抗体介导试剂的情况下)并通过多种机制杀死癌细胞。外部射束放射疗法(xRT)通常与化学疗法结合，通过诱导导致细胞周期死亡的核DNA双链断裂杀死癌细胞。与全身化疗不同，xRT取决于准确确定肿瘤解剖位置的能力。肿瘤的手术切除还取决于观察肿瘤和完全切除的能力，因为残留的肿瘤细胞将在手术后快速重建肿瘤。手术和xRT通常局限于恶性肿瘤的局部治疗，因此在治疗播散性或转移性疾病方面受到限制，这就是为什么化疗通常与这些治疗方式结合使用的原因。虽然全身化疗能够到达许多远处转移部位(可能除脑转移外)，但是对于所有如此多的患者，响应通常是短暂的(数月至数年)并最终导致肿瘤复发。因为身体的天然免疫系统也能够在识别后破坏癌细胞，所以免疫方法在癌症治疗模型中正变得越来越普遍。然而，一些癌细胞，并且在更大程度上是癌症干细胞，设法最初逃避免疫监视并且实际上通过保持相对免疫隐形而获得演化和最终存活的能力[Gaipi等，Immunotherapy6:597-610,2014]。正被越来越多地研究的一种特异性免疫学方法是“原位疫苗接种”，该策略寻求增强肿瘤免疫原性，产生肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)并驱动针对“未接种的”播散性肿瘤的全身性抗肿瘤免疫应答。在原位疫苗接种中，用促进肿瘤抗原释放的一种或多种物质注射(或治疗)恶性实体瘤，同时提供促炎信号以逆转肿瘤的免疫耐受微环境[Pierce等，HumanVaccines&Immunotherapoeutics11(8):1901-1909,2015；Marabelle等，Clin.CancerRes.20(7):1747-56,2014；Morris等，CancerResearch,印刷之前的电子出版,2016]。尽管来自临床试验和临床前模型的最新数据说明了这种方法的潜力，但本领域迫切需要具有改善的全身功效的原位疫苗接种方法。辐射毒物兴奋效应是一个有数十年历史的假设，即低剂量的电离RT可以通过刺激天然保护性修复机制的激活而有益，这种机制在没有电离RT的情况下不被激活[CameronandMoulder,Med.Phys.25:1407,1998]。当受到刺激时，假设备用修复机制足够有效，不仅可以消除电离RT的有害影响，还可以抑制与RT暴露无关的疾病。也许相关，远位效应是20世纪50年代报道的一种现象，其中，一个肿瘤的xRT治疗实际上导致RT治疗区域外另一个肿瘤的收缩。虽然罕见，但这种现象被认为取决于免疫系统的激活。毒物兴奋效应和远位效应一起通过低剂量(免疫刺激但非细胞毒性)RT支持免疫系统的潜在相互作用和刺激，然后可以将其与其他免疫方法(例如原位疫苗接种)组合。我们之前已经发表过，当存在单个肿瘤时，局部xRT+原位疫苗接种的组合在治疗小鼠中的大规模肿瘤方面具有有效的协同作用[Morris等，CancerResearch，印刷之前的电子出版，2016]。我们惊奇地发现(并在此公开)，原位疫苗接种和xRT的组合在第二非辐照肿瘤存在下不会导致抑制的肿瘤生长。显然，非辐照肿瘤对xRT和原位疫苗对辐照肿瘤的免疫调节作用表现出抑制作用(我们称之为“伴随性免疫耐受”)。当xRT给予肿瘤的所有区域时，可以克服这种伴随性免疫耐受，从而实现原位疫苗接种的功效。然而，在存在多个肿瘤的情况下，xRT不能与原位疫苗接种方法有效地结合使用，特别是如果肿瘤数量不是很少，或者如果未精确知晓一个或多个肿瘤的位置，或者如果将xRT递送到肿瘤的所有部位是不可行的。因此，与原位疫苗接种相结合，需要向对象内所有肿瘤递送免疫调节剂量的RT的改进方法，无论肿瘤的数量和解剖位置如何。
技术实现思路
我们先前已经表明某些烷基磷酸胆碱类似物优先被恶性实体瘤细胞摄取和保留。在美国专利公开号2014/0030187中(其全部内容通过引用并入本文)，Weichert等公开了使用碱性化合物18-(对碘苯基)十八烷基磷酸胆碱(NM404；参见图1)的类似物来检测和定位以及治疗各种恶性实体瘤。如果碘部分是成像优化的放射性核素，如碘-124([124I]-NM404)，该类似物可用于实体瘤的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET/CT)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像。或者，如果碘部分是优化用于将治疗剂量的RT递送至吸收类似物的实体瘤细胞的放射性核素，如碘-125或碘-131([125I]-NM404或[131I]-NM404)，该类似物可用于治疗实体瘤。这种类似物不仅在体内靶向多种实体瘤类型，而且在肿瘤细胞中经历延长的选择性保留，因此提供了作为RT试剂的高潜力。此外，肿瘤摄取限于恶性癌症，而不是癌前病变或良性病变。然而，存在这样的金属同位素，其对优化的成像和/或RT具有比用于之前公开的烷基磷酸胆碱类似物中的放射性碘同位素更好的性质。例如，作为成像同位素的I-124受制于差的正电子输出(仅约24％的发射是正电子)，并且其还受制于实际上会干扰正常的511KeVPET检测的混杂的γ发射(600KeV)。某些正电子发射金属具有更好的成像特性。另一个示例是，作为RT同位素的I-131产生处于其他能量的其他非治疗性发射，而这向邻近的正常组织(包括骨髓)增加了不希望的放射剂量。I-131的β颗粒范围同样非常长，而这导致脱靶毒性。几种金属放射疗法同位素提供了更清洁的发射谱和更短的光程，因此毒性更小。我们已经研发了改善的烷基磷酸胆碱类似物，其包括螯合的放射性金属同位素，而非放射性碘同位素(参见例如，美国专利申请号15/343,604，通过引用将其全部内容纳入本文)。该类似物包括与之前公开的放射性碘化的化合物相同的骨架，所以他们仍然被选择性地摄取并保留在肿瘤细胞中。然而，螯合的放射性金属同位素为成像和/或放射疗法应用提供了改善的发射。这类物质非常适合于向存在于对象内的所有恶性肿瘤递送亚细胞毒性但免疫调节剂量的离子化RT，无论其数量和位置是否已知。因此，在第一方面，本专利技术涵盖在对象中治疗包括一种或多种恶性实体瘤的癌症的方法。该方法包括以下步骤：(a)给予对象免疫调节剂量的放射性磷脂金属螯合化合物，所述化合物被恶性实体瘤组织差异性地吸收并保留在恶性实体瘤组织内；和(b)使用能够刺激肿瘤微环境内特异性免疫细胞的一种或多种处理在所述对象中的一种或多种恶性实体瘤处进行原位肿瘤疫苗接种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在对象中治疗包含一个或多个恶性实体瘤的癌症的方法，所述方法包括步骤：(a)给予所述对象免疫调节剂量的放射性磷脂金属螯合化合物，所述放射性磷脂金属螯合化合物被恶性实体瘤组织差异性吸收并保留在恶性实体瘤组织内；和(b)使用能够刺激肿瘤微环境内的特异性免疫细胞的一种或多种处理在所述对象中的一个或多个恶性实体瘤处进行原位肿瘤疫苗接种；由此治疗对象中的癌症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.25 US 62/366,3401.一种在对象中治疗包含一个或多个恶性实体瘤的癌症的方法，所述方法包括步骤：(a)给予所述对象免疫调节剂量的放射性磷脂金属螯合化合物，所述放射性磷脂金属螯合化合物被恶性实体瘤组织差异性吸收并保留在恶性实体瘤组织内；和(b)使用能够刺激肿瘤微环境内的特异性免疫细胞的一种或多种处理在所述对象中的一个或多个恶性实体瘤处进行原位肿瘤疫苗接种；由此治疗对象中的癌症。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述能够刺激肿瘤微环境内的特异性免疫细胞的一种或多种处理包括用xRT处理肿瘤。3.如权利要求1所述的方法，其中，所述能够刺激肿瘤微环境内的特异性免疫细胞的一种或多种处理包括向至少一个恶性实体瘤中瘤内注射组合物，所述组合物包含能够刺激肿瘤微环境内的特异性免疫细胞的一种或多种物质。4.如权利要求3所述的方法，其中，所述能够刺激肿瘤微环境内的特异性免疫细胞的一种或多种物质选自：免疫刺激性mAb、模式识别受体激动剂、免疫刺激性细胞因子、免疫刺激纳米颗粒、溶瘤病毒及其组合。5.如权利要求4所述的方法，其中，所述免疫刺激性mAb选自：抗GD2抗体、抗-CTLA-4抗体、抗-CD137抗体、抗-CD134抗体、抗-PD-1抗体、抗-KIR抗体、抗-LAG-3抗体、抗-PD-L1抗体、抗-CD40抗体及其组合。6.如权利要求4或5所述的方法，其中，所述免疫刺激性mAb是针对肿瘤特异性抗原的抗体。7.如权利要求5或6所述的方法，其中，所述免疫刺激性mAb是抗-GD2抗体。8.如权利要求7所述的方法，其中，所述包含能够刺激肿瘤微环境内的特异性免疫细胞的一种或多种物质的组合物还包含白细胞介素-2(IL-2)。9.如权利要求7或8所述的方法，其中，所述抗-GD2抗体包括hu14.18。10.如权利要求9所述的方法，其中，所述组合物还包含IL-2。11.如权利要求4所述的方法，其中，所述免疫刺激性细胞因子是IL-2，白细胞介素-15(IL-15)，白细胞介素-21(IL-21)白细胞介素-12(IL-12)或干扰素。12.如权利要求11所述的方法，其中，所述免疫刺激性细胞因子是IL-2。13.如权利要求4所述的方法，其中，所述模式识别受体激动剂是Toll样受体(TLR)的激动剂。14.如权利要求13所述的方法，其中，所述TLR选自：TLR-1，TLR-2，TLR-3，TLR-4，TLR-5，TLR-6，TLR-7，TLR-8，TLR-9和TLR-10。15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，所述放射性磷脂金属螯合化合物具有下式或其盐：其中：R1包含与金属原子螯合的螯合剂，其中金属原子是半衰期大于6小时并小于30天的α、β或俄歇发射金属同位素；a是0或1；n是12-30的整数；m是0或1；Y选自：-H，-OH，-COOH，-COOX，-OCOX和–OX，其中X是烷基或芳烷基；R2选自：-N+H3，-N+H2Z，-N+HZ2和-N+Z3，其中各Z独立地是烷基或芳基；和b是1或2。16.如权利要求15所述的方法，其中，所述金属同位素选自：Lu-177，Y-90，Ho-166，Re-186，Re-188，Cu-67，Au-199，Rh-105，Ra-223，Ac-225，As-211，Pb-212和Th-227。17.如权利要求15或16所述的方法，其中，所述螯合剂选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)及其衍生物；1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸(NODA)及其衍生物；1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)及其衍生物；1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及其衍生物；1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸-4,7-二乙酸(NODAGA)及其衍生物；1,4,7...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·魏歇特，P·M·松德尔，A·平丘克，Z·莫里斯，M·奥托，B·贝德纳兹，P·卡尔森，
申请(专利权)人：威斯康星校友研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US