用于难辨梭菌治疗的组合物和方法技术

本公开提供了用于治疗难辨梭菌感染(CDI)(包括初发CDI和复发CDI)的组合物和方法。具体而言，通过单个口服剂量的包含冻干的粪便微生物区系制品的药物组合物，本文所述的组合物和方法能够实现至少80％的CDI清除率。

Compositions and methods for Clostridium difficile treatment

The present disclosure provides a combination and method for the treatment of Clostridium difficile infection (CDI), including initial CDI and recurrent CDI. Specifically, the compositions and methods described herein can achieve at least 80% CDI clearance through a single oral dose of pharmaceutical compositions containing lyophilized faecal microflora products.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于难辨梭菌治疗的组合物和方法相关申请的引用本申请要求2016年7月1日提交的美国临时申请第62/357,814号以及2016年9月7日提交的美国非临时申请第15/258,821号的权益，其通过引用以其整体并入本文。
本公开一般性涉及医学和胃肠病学、药理学和微生物学。具体而言，本申请提供了用于治疗不能完全用单独抗生素清除的梭菌感染(CDI)的方法。
技术介绍
几十年来，在医学和农业上抗微生物药的广泛使用已经导致不断增加数量的抗生素抗性病原体的出现，其在现代卫生保健中构成了一种最紧急、增长中的威胁。另外，抗生素通过降低通常由宿主的自身微生物群系提供的定居抗性而增加了对于感染的易感性。所以，可节省宿主微生物群系的针对病原体的更靶向的治疗和/或可恢复正常宿主微生物群系组成的促恢复治疗是令人期望的。复发难辨梭菌感染(R-CDI)的症状是常见的临床挑战，其捕捉到了依赖于广谱抗生素用于治疗的本质缺陷。对于该感染的标准抗生素，例如，甲硝唑和万古霉素，抑制了肠道微生物群系，导致正常的微生物群落结构的破坏和总体微生物多样性的下降。在停止抗生素疗法之后，当损失了保护性微生物群系和缺少次级胆酸使得难辨梭菌孢子发芽、生长型的难辨梭菌细菌的扩增和内毒素的产生时，CDI重新出现。复发CDI是与CDI相关的一种最困难的和逐渐常见的挑战(Surawicz，Gastroenterology2009；136:1152-4)。在约20-30％的病例中，CDI的初始发病可随后在30天内复发(Kelly和LaMont.NEnglJMed2008；359:1932-40，Louie等NEnglJMed2011；364:422-31，Pepin等ClinInfectDis2006；42:758-64)，并且复发的风险在两次或更多次出现之后而加倍(McDonald等EmergInfectDis2006；12:409-15)。年老、将抗生素间发性用于非难辨梭菌症状、肾功能不全、免疫缺陷和抗酸剂药物为复发CDI的一些已知的风险因素(Surawicz，Gastroenterology2009；136:1152-4，Garey等JHospInfect2008；70:298-304)。存在三种临床标准：年龄>65年、严重疾病和治疗初始CDI发作之后继续使用抗生素，其预测几乎90％的复发率(Hu等Gastroenterology2009；136:1206-14)。CDI也通常使炎症性肠炎(IBD)的控制复杂化，而IBD最近已经被视为CDI感染的另外的独立风险因素(Issa等ClinGastroenterolHepatol2007；5:345-51，Rodemann等ClinGastroenterolHepatol2007；5:339-4415)。具有潜在IBD的患者中的CDI与结肠炎增加的严重程度和更高的复发比率以及结肠切除术比率相关(Issa等InflammBowelDis2008；14:1432-42)。已经提示正常健康的肠道微生物群系(正常的肠道微生物)的存在提供针对CDI的保护。相反地，因使用用于治疗CDI的抗生素(包括甲硝唑和万古霉素)而造成的正常肠道微生物群系的严重破坏可能是其复发的一种主要原因。Chang和同事使用16SrDNA测序来分析患有初始CDI和复发CDI的七名患者的粪便微生物群系(Chang等JInfectDis2008；197:435-8)。他们的报道认为，与名义对照受试者相比，在所有患者中细菌种群多样性下降了。类似地，Khoruts和同事报道了使用粪便微生物群系的TRFLP分析，与对照相比，患有CDI的患者中明显失调(Khoruts等JClinGastroenterol.2010；44:354-60)。但是，物种多样性的最大减少出现在患有复发CDI的三名患者中，并且他们的肠道微生物群系的破坏在门水平是明显的，其中通常是结肠中两个主要门之一——拟杆菌门(Bacteriodetes)的减少明显。相反，这些患者中的肠道微生物群系由变形菌门(Proteobacteria)和疣微菌门(Verrucomicrobia)的成员主导，而这些成员通常仅仅为结肠微生物群系的少数成分。粪便微生物群系移植(FMT)，也称为‘粪便细菌疗法’代表一种治疗性方案，其使得最快速地重建正常组成和有功能的肠道微生物群落。数十年来，FMT已经由全世界的选择中心提供，通常作为患有复发难辨梭菌感染(CDI)的患者的最后手段的选项。对于FMT，通常引用的早期报道是Eiseman和同事在1958年描述了可能患有严重的或爆发形式的假膜结肠炎的患者使用粪便灌肠剂(Eisem等Surgery1958；44:854-9)。从该时起，已经以个体病例报告、小病例系列或临床试验的形式报告了远超过500个病例，其中清除复发CDI的累积成功率为～90％，而没有任何明显的不利事件。FMT的历史和一般方法已经描述在数个最近的综述中(Bakken.Anaerobe2009；15:285-9，vanNood等EuroSurveill2009；14，Khoruts和Sadowsky.MucosalImmunol2011；4:4-7，Khoruts和SadowskyNatRevGastroenterolHepatol.2016:doi：10.1038/nrgastro.2016.98)。最近的随机对照临床研究已经确认了该治疗性方法的明显效力(vanNood等，2013，NEnglJMed，368:407-15)。但是，尽管存在长期而成功的追踪记录以及巨大的临床需要，该方法对于许多患者的可用性仍非常有限。目前，通过数个路径施用FMT，包括以匀化的粪便、匀化的粪便的提取物，或培养粪便组分的形成，通过结肠镜、灌肠剂或经鼻空肠管，注入人微生物群系。尽管Youngster等JAMA2014认为，包封的冷冻微生物群系可被经口递送并且使得成功治疗R-CDI，该制剂的实用性受到美学、储存和货架期问题的限制。针对该背景，本公开提供了下一代形式的胶囊FMT，其使用冻干的微生物群系制品，可耐受一定的温度范围，以使得易于操作、施用和储存。本文描述的方法和组合物满足下述数个条件：(1)冻干程序保存了微生物群系的整个分类谱的主要部分的活力，(2)所得材料具有使能够进行标准化包封的物理化学特性，(3)包封程序不损害微生物群系的活力，和(4)微生物群系植入结肠并且成功治疗R-CDI。此外，本公开以单个剂量实现了高的CDI清除率。
技术实现思路
本公开包括用于在有需要的受试者中治疗难辨梭菌感染(CDI)的方法。在一些方面中，本公开包括用于治疗初发CDI的方法。在其他方面中，本公开包括用于治疗不能单独用抗生素清除的复发CDI的方法。更具体地，在一个方面中，本公开的方法包括向需要其的受试者经口施用单个剂量的包含冻干的粪便微生物制品的药物组合物，其中单个剂量能够在接收单个剂量的药物组合物的受试者群体中实现至少80％的CDI清除率。本公开的进一步方面是本公开的方法包括向需要其的受试者经口施用单个剂量的包含冻干的粪便微生物制品的药物组合物，其中单个剂量能够实现至少80％CDI清除率。附图说明图1A示出根据本公开的实施例2的没有稀薄化的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗需要其的受试者中难辨梭菌(Clostridium difficile)感染(CDI)的方法，所述方法包括向所述受试者经口施用包含冻干的粪便微生物制品的单个剂量的药物组合物，其中所述单个剂量能够实现至少80％的CDI清除率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.01 US 62/357,814;2016.09.07 US 15/258,8211.一种用于治疗需要其的受试者中难辨梭菌(Clostridiumdifficile)感染(CDI)的方法，所述方法包括向所述受试者经口施用包含冻干的粪便微生物制品的单个剂量的药物组合物，其中所述单个剂量能够实现至少80％的CDI清除率。2.权利要求1所述的方法，其中基于20、30、40、50或100的患者群体大小计算所述CDI清除率。3.权利要求1所述的方法，其中在施用所述单个剂量的3至6天内，相对于就在施用所述单个剂量之前的基线丰度，所述受试者的粪便中变形菌门(Proteobacteria)的相对丰度下降至少50％。4.权利要求1所述的方法，其中在施用所述单个剂量的3至6天内，相对于就在施用所述单个剂量之前的基线丰度，所述受试者的粪便中选自由厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)组成的组中的一种或多种细菌的相对丰度增加至少50％。5.权利要求1所述的方法，其中在施用所述单个剂量的3至6天内，相对于就在施用所述单个剂量之前的基线多样性，所述受试者的粪便中厚壁菌门中的α多样性增加至少100％。6.权利要求1所述的方法，其中在施用所述单个剂量的6天、21天或60天内，相对于就在施用所述单个剂量之前的基线多样性，所述受试者的粪便中拟杆菌门中的α多样性基本上保持不变。7.权利要求1所述的方法，其中所述单个剂量实现至少90％的CDI清除率。8.权利要求1所述的方法，其中在所述施用所述药物组合物之前两个小时仅仅允许所述受试者饮水，在所...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·汉密尔顿，A·寇拉斯，M·J·萨多斯基，C·M·斯特利，
申请(专利权)人：明尼苏达大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US