本发明专利技术涉及一种用于治疗血液癌症的药物组合物，其包含化学式1的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物，和甾体抗癌剂。通过降低作为常规HDAC抑制剂的问题的毒性，并且通过由于化学式1的化合物及其药学上可接受的盐、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药和甾体抗癌剂对癌症的复杂抑制机制而表现出相同水平的药物作用，本发明专利技术的药物组合物可用于治疗血液学癌症如多发性骨髓瘤。
Pharmaceutical Compositions of Histone Deacetylase Inhibitors and Proteasome Inhibitors or Immunomodulating Drugs for the Treatment of Blood Cancer
The invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of blood cancer, comprising a histone deacetylase (HDAC) inhibitor of formula 1, a proteasome inhibitor or an immunoregulatory drug, and a steroidal anticancer agent. By reducing the toxicity of the problem as a conventional HDAC inhibitor and exhibiting the same level of drug action due to the complex inhibitory mechanism of chemical formula 1 compounds and pharmaceutically acceptable salts, proteasome inhibitors or immunomodulators and steroidal anticancer agents against cancer, the pharmaceutical compositions of the present invention can be used to treat hematological cancers such as multiple myeloma.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血液癌症的组蛋白脱乙酰酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物的药物组合物
本专利技术涉及一种用于治疗血液癌症的药物组合物，更具体地涉及一种用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，特别涉及一种用于治疗对常规疗法具有抗性的血液癌症的药物组合物，并且更具体地涉及一种用于治疗血液癌症的包含组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物和甾体抗癌剂的药物组合物。
技术介绍
血液癌症的骨髓瘤是指由通常在骨髓中发现的类型的细胞组成的肿瘤。此外，多发性骨髓瘤(MM)是指以多发性髓样肿瘤病变和M成分(单克隆免疫球蛋白片段)分泌为特征的浆细胞播散性恶性肿瘤，其与导致骨痛、病理性骨折、高钙血症和正常红细胞正常色素性贫血的广泛的溶骨性病变相关。多发性骨髓瘤不能通过常规的高剂量化疗来治疗。另一方面，核小体组蛋白的乙酰化状态在基因表达的调节中起重要作用。核小体组蛋白的脱乙酰化由具有11种已知的同种型的被称为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的一组酶促进。组蛋白脱乙酰化诱导了导致转录抑制的染色质凝聚，而乙酰化允许接近通过在特定染色体区域内诱导局部松弛使转录变得容易的转录机构。在肿瘤细胞中，HDAC酶的选择性抑制剂导致组蛋白高度乙酰化。已知改变基因子集的转录调节，该基因子集包括参与细胞周期控制、细胞分裂和细胞凋亡的许多肿瘤抑制基因。此外，据报道HDAC抑制剂可抑制体内肿瘤生长。抑制肿瘤生长伴随着组蛋白和微管蛋白的高度乙酰化，并且可能包括许多机制。HDAC抑制剂在体外和体内均阻断癌细胞增殖。如上所述，已知HDAC抑制剂有效地抑制多发性骨髓瘤中的癌症生长，但是在过去开发的药物的情况下，存在由于严重毒性而限这些药物使用的问题。另一方面，蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物是熟知的治疗多发性骨髓瘤的主要药剂。同时，免疫调节(IMiD)类药物在各种多发性骨髓瘤模型中表现出显著的抗骨髓瘤特征，并且已显示出在多发性骨髓瘤患者中具有显著的临床活性。其中，硼替佐米(也称为Velcade或PS-341)，作为一种FDA批准的治疗难治性多发性骨髓瘤的小分子蛋白酶体抑制剂，据报道在NSCLS细胞系中具有活性，其中发现硼替佐米诱导浓度和时间-依赖性G2/M细胞周期停滞。由于这些疗法的包括毒性的各种问题，因此强烈需要对治疗多发性骨髓瘤更有效且毒性更小的组合物和方法。
技术实现思路
技术问题在这些情况下，本专利技术人对更有效和毒性更小的血液学癌症药物，特别是多发性骨髓瘤进行了深入研究。结果，通过在将作为HDAC抑制剂的化学式1的化合物及蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物及甾体抗癌剂组合物的情况下证实本专利技术而完成了本专利技术。可以在多发性骨髓瘤中获得具有减少毒性和与其他HDAC抑制剂相当的药物作用的协同抗癌作用，这在过去由于诸如毒性等的各种问题而难以有效治疗。因此，本专利技术的目的是提供一种用于治疗骨髓瘤的组合物，该组合物包含作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的下面化学式1的化合物、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药和甾体抗癌剂。解决问题的技术方案作为实现上述目的的一种实施方式，本专利技术涉及一种用于治疗血液癌症的药物组合物，包括，1)作为第一活性成分的由下面化学式1表示的异羟肟酸衍生物，N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-甲基-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺甲磺酸盐或其药学上可接受的盐；2)作为第二活性成分的蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物；和3)作为第三活性成分的甾体抗癌剂。优选地，血液癌症是多发性骨髓瘤。[化学式1]本专利技术的有益效果通过测量治疗协同效应可以证明根据本专利技术的组合物的改善的功效。当作为HDAC抑制剂的第一活性成分与第二活性成分和第三活性成分组合施用时，本专利技术的组合物显示出协同效应，因此具有优异的针对血液癌症，特别是多发性骨髓瘤的抗癌活性。附图说明图1a是MM.1s异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组的肿瘤生长图。图1b示出MM.1s异种移植小鼠模型中在实验最后一天(第57天)每个实验组的个体的肿瘤大小变化。图2a是MM.1s异种移植小鼠模型中对照组和每个实验组的肿瘤生长图。图2b显示MM.1s异种移植小鼠模型中在实验最后一天(第70天)每个实验组的个体的肿瘤大小变化。具体实施方式在下文中，将更详细地描述本专利技术。根据本专利技术的药物组合物的第一活性成分是上述化学式1的化合物，并且该化合物具有作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的活性。在公布号为WO2010-110545的国际专利中详细描述了上述化学式1的化合物的描述和制备方法，该专利通过引用而被并入本文。在本专利技术中，上述化学式1的化合物可通过上述文献中公开的制备方法制备。通常，已知施用于人的上述化学式1的化合物的剂量根据各种施用因素(包括患者的个体特异性因素)而变化，但例如它可以以10～210mg/m2的剂量施用。另一方面，根据本专利技术的药物组合物的第二活性成分是蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物，并且蛋白酶体抑制剂是抑制蛋白酶体(即降解蛋白质的细胞复合物)的活性的药剂，所述蛋白酶体可逆地降解细胞分裂调节蛋白，并且基于这样的事实：即使蛋白酶体的活性被暂时抑制，正常细胞也使细胞分裂能力再生，但是一旦蛋白酶体活性被暂时抑制，各种癌细胞就进入死亡过程。可被包含在本专利技术的药物组合物中的蛋白酶体抑制剂可以是各种类型的已知蛋白酶体抑制剂。例如，作为一类肽硼酸盐，有硼替佐米(INN，PS0341；Velcade)，它是一种在美国批准用于治疗复发性多发性骨髓瘤的化合物。作为另一种肽硼酸盐，有CEP-18770。作为其他种类的蛋白酶体抑制剂，有肽醛(例如，MG132)、肽乙烯基砜、肽环氧酮(例如，环氧酶素(epoxomicin)、卡非佐米)、β内酯抑制剂(例如，乳胱氨酸(lactocystine)、MLN519、NPI-0052，salinosporamideA)、与金属生成二硫代氨基甲酸盐络合物的化合物(例如，也用于治疗慢性酒精中毒的双硫仑)和特定的抗氧化剂(例如，表没食子儿茶素-3-没食子酸盐，儿茶素-3-没食子酸盐和salinosporamideA)。包含在本专利技术的药物组合物中的蛋白酶体抑制剂优选为由下面化学式2表示的硼替佐米或其药学上可接受的盐。硼替佐米可以根据施用方案以0.3～1.5mg/m2的剂量静脉内或皮下施用，每周1～2次，但不限于此。[化学式2]同时，免疫调节药物具有诸如免疫细胞扩增和促进肿瘤细胞死亡的作用，具体而言，是通过改善ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)来调节免疫力的物质。具体而言，包含在本专利技术的药物组合物中的免疫调节药物可以是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺(formalidomide)或药学上可接受的盐，并且优选是由下面化学式3表示的来那度胺或其药学上可接受的盐。来那度胺根据施用方案通常以10mg～30mg的剂量口服施用，但不限于此。[化学式3]根据本专利技术的药物组合物的第三活性成分是甾体抗癌剂，并且例如可以是强的松或地塞米松，但不限于此。优选地，地塞米松由下面化学式4表示，即，(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗血液癌症的组合物，包括，1)作为第一活性成分的下面化学式1的化合物或其药学上可接受的盐；2)作为第二活性成分的蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物；和3)作为第三活性成分的甾体抗癌剂：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.04 KR 10-2016-01277671.一种用于治疗血液癌症的组合物，包括，1)作为第一活性成分的下面化学式1的化合物或其药学上可接受的盐；2)作为第二活性成分的蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物；和3)作为第三活性成分的甾体抗癌剂：2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述蛋白酶体抑制剂是下面化学式2的硼替佐米或其药学上可接受的盐：[化学式2]3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述免疫调节药物是下面化学式3的来那度胺或其药学上可接受的盐：[化学式3]4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述甾体抗癌剂是下面化学式4的地塞米松或其药学上可接受的盐：[化学式4]5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述化学式1的化合物的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。6.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述来那度胺是来那度胺游离碱。7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述第二活性成分是蛋白酶体抑制剂，基于100重量份的总药物组合物，所述第一活性成分的含量、所述第二活性成分的含量和所述第三活性成分的含量为：28.55～85.60重量份的第一活性成分、1....
【专利技术属性】
技术研发人员：金秀珍，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：韩国,KR
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