用于治疗眼疾的方法技术

具有式A1结构的化合物在制备用于治疗患者眼疾，特别是糖尿病相关的眼疾的药物中的用途，其中眼疾选自增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、葡萄膜炎、青光眼和老年性黄斑病变(AMD)，且糖尿病相关的眼疾选自糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病黄斑水肿(DME)。

Methods for the treatment of eye diseases

Compounds with type A1 structure are used in the preparation of drugs for the treatment of eye diseases, especially diabetic-related eye diseases, including proliferative vitreoretinopathy (PVR), uveitis, glaucoma and senile macular disease (AMD), and diabetic-related eye diseases are diabetic retinopathy (DR) and diabetic macular edema (DME).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼疾的方法
本专利技术有关于一种用于治疗眼疾的方法。
技术介绍
糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)和糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema，DME)是成人失明的主因，且是糖尿病最常见的并发症。(AielloLPetal.Diabeticretinopathy.DiabetesCare21:143-156,1998)。其影响超过30％有糖尿病的人，最终导致许多患者的视网膜水肿、血管新生(neovascularization)和视力丧失。糖尿病视网膜病变中已广泛记录血管改变，包括血-视网膜屏障(BRB)的分解、毛细管基底膜的增厚、和外被细胞数量减少与非细胞毛细管数目的增加。(YangLPetal.Baicaleinreducesinflammatoryprocessinarodentmodelofdiabeticretinopathy.Inv.Opthalmol.Vis.Sci50:2319-2327,2009)。毛细管细胞并不是在糖尿病中经历凋亡性死亡的唯一视网膜细胞。据报告，在患有糖尿病的人和动物的视网膜中，新生血管细胞的频率超过正常变为TUNEL(BrdU-RedDNA片段)阳性。虽然视网膜血管分布是糖尿病视网膜病变发展的中心，有越来越多的证据表明神经视网膜功能在疾病期间也受波及，经常在明显血管改变之前。(BarbeAJetal.Neuralapoptosisintheretinaduringexperimentalandhumandiabetes.Earlyonsetandeffectofinsulin.J.ClinInvest.102:783-791,1998)。例如，在诊断出糖尿病之后和在侦测到临床上明显的血管视网膜病变之前，已迅速地在病患身上记录到视觉功能不足，如色觉丧失，对比敏感度和视网膜电图异常。(PhippsJAetal.Paired-fflashidentificationofrodandconedysfunctioninthediabeticrat.InvOphthalmolVisSci45:4592-4600,2004)。早期的神经元变化在糖尿病的实验性啮齿动物模型的视网膜中也是明显的，包括类似于人类糖尿病中所描述的神经生理缺陷。由于神经视网膜变化发生在疾病过程的早期阶段，有人已提出其可能在与糖尿病视网膜病变相关的血管病变的发生和进展中起到致病或贡献的角色。(WardMMetal.Glutamateuptakeinretinalglialcellsduringdiabetes.Diabetologia48:351-360,2005)。在过去的研究中，越来越多的证据证实了一个概念，视网膜的发炎，其特征在于小神经胶质细胞和星形胶质细胞的活化，其参与了糖尿病视网膜病变的发病机制。糖尿病视网膜病变是一种慢性、低度发炎性的疾病。(FanJWetal.Pharmacologicinductionofhemeoxygenase-1playsaprotectiveroleindiabeticretinopathyinrats.InvOphthalmolVis.Sci.53:6541-6556,2012)。糖尿病症状导致视网膜内促炎细胞激素表达的升高，其活化小神经胶质细胞。回应于活化刺激，静止小神经胶质细胞经历了一系列的刻板形态、表型和功能变化。活化的小神经胶质细胞因此刺激了吸收白血球的循环发炎，导致血管分解，并通过释放细胞毒性物质直接诱导神经胶质功能障碍和神经元细胞死亡。(SteinleJJetal.Intra-ophthalmicarterychemotherapytriggersvasculartoxicitythroughendothelialcellinflammationandleukosasis.InvOphthalmolVisSci53:2439-2445,2012)。缪勒(Müller)细胞是视网膜的主要胶质细胞。其跨越视网膜从内界膜到感光层的整个厚度，并且这些过程与大多数神经细胞接触。(BringmannA&WiedemannP.Müllerglialcellsinretinaldisease.Ophthalmologica227:1-19,2012)。其也在内部和外部视网膜血管床的大血管与毛细管上均形成终枝(endfeet)。(DistlerCandDreherZ.Gliacellsofthemonkeyretian-II.Müllercells.VisionRes36:2381-2394,2012)。缪勒神经胶质对于维持视网膜的正常神经元和血管功能至关重要。过去二十年来的一些研究已提供证据，在糖尿病过程早期缪勒神经胶质细胞受到不利影响。人类和实验性糖尿病的缪勒神经胶质细胞均获得反应性表型，是以细胞增生和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)上调为特征。(Yong,PHetal.EvidencesupportingaroleforN’-(d-formyl-3,4-dehydropiperidino)lysineaccumulationinMüllergliadysfunctionanddeathindiabeticretinopathy.MolecularVision16:2524-2538,2010)。在糖尿病动物中，这些生物变化伴随着几种功能失调的反应，包括在细胞外空间中调节钾和谷氨酸盐的能力的改变、γ-氨基丁酸的累积、促炎细胞激素的上调、和血管生成生长因子的增加表达，如血管内皮生长因子(VEGF)。(FerraraN.Vascularendothelialgrowthfactor.ArteriosclerThrombVascBiol.29:789-791,2009)。然而，仍期望找到一些新方法以治疗眼疾。
技术实现思路
本专利技术中意外地发现，一些新化合物是有效的抗氧化剂和眼血流促进剂，其有效防止血眼屏障的破坏，其是由于糖尿病视网膜病变的糖尿病黄斑水肿和生成VGEF和GFAP所引起。意外的发现导致这些化合物作为用于治疗眼疾的有效药物，特别是老年性黄斑病变(agerelatedmaculardegeneration，AMD)和与糖尿病有关的眼疾，如糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)、糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema，DME)或青光眼。据此，在一方面，本专利技术的特征在于用于治疗眼疾的方法，包含向有其需要的个体施用有效量的具有式A1结构的化合物：其中R1为氢、烷基、烯基、C5-C6环烷基、5元或6元不饱和碳环或5元或6元杂环，或(CH2)mR4X为C、-O-、-N-或-S-；Y为-O-、-NH或-O-C1-C4烷基；n为0至10的整数；m为0至5的整数；R2和R3独立地为C1-C6烷基；R4为可被卤素、-CF3、-OR7或-NR7R8取代的C5-C6环烷基或5元或6元不饱和碳环或杂环，其中R7和R8独立地为氢或C1-C6烷基；R5为OH、NH2或C5-C6环烷基、5元或6元不饱和碳环或杂环，其中环烷基、碳环和杂环可任意地被卤素、NH2、NO2、C1-C6烷氧基、C1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗眼疾的方法，包含向有需要的个体施用有效量的具有式A1结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.29 US 62/401,7251.一种用于治疗眼疾的方法，包含向有需要的个体施用有效量的具有式A1结构的化合物：其中R1为氢、烷基、烯基、C5-C6环烷基、5元或6元不饱和碳环或5元或6元杂环；(CH2)mR4X为C、-O-、-N-或-S-；Y为-O-、-NH或-O-C1-C4烷基；n为0至10的整数；m为0至5的整数；R2和R3独立地为C1-C6烷基；R4为可被卤素、-CF3、-OR7或-NR7R8取代的C5-C6环烷基或5元或6元不饱和碳环或杂环，其中R7和R8独立地为氢或C1-C6烷基；R5为OH、NH2或C5-C6环烷基、5元或6元不饱和碳环或杂环，其中环烷基、碳环和杂环可任意地被卤素、NH2、NO2、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、OR7”、NR7R8或CF3取代；以及R6为H、可被羟基或C2-C10烯基取代的C1-C10烷基，或与R1一起为-C2H2-，或药学上可接受的盐、立体异构物、对映异构物、前药或其溶剂化物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼疾选自增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、葡萄膜炎、青光眼和老年性黄斑病变(AMD)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼疾为糖尿病相关的眼疾。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述糖尿病相关的眼疾选自糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病黄斑水肿(DME)。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是局部地施用至所述个体的眼睛，或口服地施用至所述个体。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是配制成眼膏、眼凝胶、眼霜或滴眼剂。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述化合物是局部地施用。8.根据权利要求5所述的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱春亿，陈嘉南，
申请(专利权)人：彦臣生技药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71